實驗室管理與風險防范

王 瀾

（上海新亞藥業有限公司新先鋒制藥廠，上海200137）

0 引言

新版GMP對藥品的質量控制提出了更高的要求，新版GMP第十章“質量控制與質量保證”中第一節便是“質量控制實驗室管理”，可見實驗室管理在質量控制中的作用尤為重要。然而，全面質量管理要求質量管理活動貫穿于藥品制造的始終，從原輔料供應商的審計到成品的最終質量評價、從成品的發運到出現緊急情況時的藥品撤回、從生產過程的監控到企業的自檢，質量管理活動無所不在。質量管理包括風險評估、風險控制、風險溝通和審核等程序。可以說，質量管理的職責已經融入到參與藥品制造的各個部門所有員工的日常工作中，實驗室管理便是其中的重要一環。

1 實驗室是藥品質量控制和質量保證的載體

藥品的生產需要質量控制和質量保證，質量控制涵蓋藥品生產、放行、市場質量反饋的全過程，質量控制是通過科學的分析手段，依據建立的實驗室管理和各項檢驗規程，對生產過程的原輔料、包裝材料、工藝用水、環境清潔、中間產品、成品等進行分析測試，通過數據對生產過程的質量狀態作出符合性的判斷。

實驗室質量控制的職能一般包括取樣、質量標準、檢驗過程及文件系統。實驗室是質量控制活動的載體和核心。實驗室是藥品測試的重要場所，測試過程要依據試驗的儀器、設備和相應的操作規程進行。由于操作結果直接影響人員對產品質量符合性及過程符合性的判斷，因此實驗室的風險控制是很重要的，主要包括人員、設備、原輔料和文件等因素。

2 實驗室人員管理

實驗室應具有足夠數量的檢驗人員，且具有相關專業中專或高中以上的學歷，接受過與檢驗操作相關的培訓和考核，在檢驗中必須明確各自的職責。實驗室還要擁有足夠資質和實踐經驗的質量控制負責人，實驗室管理者能力的高低決定一個實驗室水平的高低。在某些特殊崗位的檢驗人員還應具有個人執業資格證書，操作人員必須持證上崗。檢驗報告簽發人員應該具有相應的資質。實驗室檢驗人員每年還需要進行GMP、標準操作規程以及相應的各種崗位的培訓和考核，以不斷地提高其專業技能和素質。

3 實驗室設計

實驗室的設計和安排應考慮到其用途，避免混淆與交叉污染而產生的風險，有足夠的場所滿足日常檢驗、存放物品、留樣和穩定性考察樣品的存放以及原始記錄和批檢驗文件的保存。

實驗室要有樣品送檢的接受與存儲區域，理化試驗、生物試驗和動物試驗的場所彼此分開。試劑、標準品和易制毒品都要按GMP的規定，有專門的區域存放，有專人管理，有使用記錄和銷毀記錄。為防止交叉污染而產生的風險，無菌檢驗室、微生物限度檢驗室、陽性菌實驗室都要求按規定分開。

實驗室要設置專門的防震、防潮、防靜電、避免干擾的儀器室，以保證儀器的正常使用，確保檢驗數據的準確性。化學分析所用的通毒室、毒氣柜的通風度要符合要求，其風速在敞開時不得少于0.40 m/s。留樣樣品要按照藥品存放的條件儲存，儲存區域要按藥典的要求保證一定的溫濕度。

4 原輔料的取樣、檢驗

原輔料是生產藥品的最基本材料，它的合格與否直接影響到產品的質量，所以保證原輔料的合格才能保證產品的合格。對原輔料的檢驗要從取樣開始，如果取樣操作不規范，一方面會造成取樣不具備代表性，從而影響分析檢驗結果的可信度；另一方面可能會對物料產生污染，對藥品質量構成威脅。因此，新版GMP中對取樣程序有了明確的規定。為了防止取樣污染而產生的風險，GMP對人員的培訓要求、取樣器具的清潔、取樣容器和取樣環境的要求都作了相關的規定。

所以，取樣方案的制定應當科學、合理，以保證樣品的代表性。然而，人員的正確操作、環境都是在制定取樣方案時要考慮的，工作人員是否正確操作，與取樣方案有直接關系，其為檢驗提供能代表總體的樣本。對每批樣品的取樣量，方案上也要有相應的規定，如果采用抽取法取樣，前提是物料要均一，如果物料不均一，是根本不可能采用抽取法的。

5 文件管理

實驗室的文件管理涉及質量標準、標準管理規程、標準操作文件、原始記錄、檢驗報告書、儀器設備使用記錄、試劑配制、標準品使用記錄、驗證報告等。

5.1 質量標準、標準管理規程、標準操作文件

質量標準、標準管理規程、標準操作文件必須由具有相應資質的實驗室管理人員按照GMP和藥典的要求來進行編寫和論證，然后由質量管理部門的負責人進行審核批準。

5.2 原始記錄

原始記錄應按照GMP要求，及時填寫，內容真實，字跡清楚，不易擦除。藥品的檢驗記錄應當有原料、中間產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況。記錄中應包括產品或物料的名稱、劑型、規格、批號、依據的質量標準和檢驗操作規程、所用的儀器和設備的編號、檢驗中所用試劑的配制編號、標準品的來源和批號、檢驗日期、檢驗人員和復核人員簽名等。

5.3 實驗室調查文件

制定處理OOS/OOT結果的管理程序，調查超標、超常結果出現的原因，以便采取合適的糾正和預防措施（CAPA），防止超標、超常結果情況的再次發生。

超常檢驗結果OOT（Out of Trend）是指，檢驗結果雖符合標準規定，但同此類藥品歷史上的檢測結果不一致，或者說落在它通常變動的范圍之外，但沒有超出預期應符合的質量標準。OOT可以當作趨勢預警，盡早采取措施，避免或減少OOS的發生，起到質量控制和風險防范的作用。

超標檢驗結果OOS（Out of Specification）是指，從一個規定實驗過程中得到的不符合所建立的質量標準或可接受標準的結果。當2份平均測試樣品檢驗結果一份合格而另一份不合格時，不得將其平均，也應該視為超標。

實驗室的OOS/OOT調查，目的是確定超常、超標數據是否是由于實驗室的差錯引起，因此就必須認真分析OOS/OOT，并且應該遵照一個特定的程序進行結果的調查研究并決定將要采取的行動，目的是確定OOS/OOT結果是否有效，找出可能的原因和影響，防止超常、超標情況的再次發生。

在質檢范圍內當沒有找到確切的原因，并且沒有可知的樣品錯誤能對OOS檢測結果作出解釋時，確定第1次測定結果是正確的，將OOS調查表完成簽字上交。

6 檢驗方法的確認和驗證

方法確認是分析操作中的一個必要程序。對于國家有檢測、校準方法標準的項目，應按國家檢測、校準的方法進行操作。對于國家沒有檢測、校準方法的項目，需收集國內外有關的方法，編制檢測方法細則，經試驗比較確認后方可使用。方法確認后，對實驗室的檢驗方法都要求有相關的驗證報告，GMP對方法的確認和驗證也有相關的規定，以證明一定條件下的檢驗方法能達到實驗目的，在實驗分析過程中，一般需要進行驗證的項目有鑒別試驗、雜質的檢查、含量測定、內毒素測定、無菌清洗量等。驗證一般要達到表1的要求。

表1 驗證項目要求

7 穩定性試驗

藥品穩定性試驗是以科學的方法創造一個對批量藥品的失效評測，其需要長時間穩定的溫度、濕度環境和光照環境。對藥品及新藥的加速試驗、長期試驗、高濕試驗，是對藥品儲藏和穩定性試驗的最佳選擇方案，以便確認藥品的儲存條件和保存時間。

因為穩定性數據是考察原料藥、成品制劑在溫度、濕度和光照隨時間不同的情況下，藥品理化指標的變化情況，以提供藥品在不同運輸和儲存條件下藥品質量的穩定性。正常情況下的穩定性考察每年至少一個批次，如遇生產出現重大變更或者發生重大偏差的批次也要列入考察。對不符合質量結果或者有異常趨勢的藥品進行分析和調查，必要時實施召回。

穩定性考察按照藥典的要求進行，加速穩定性試驗的條件一般為溫度（40±2）℃，濕度70%～80%，取樣時間0、1、2、3、6個月；長期穩定性試驗的條件一般為溫度（25±2）℃，濕度55%～65%，取樣時間為0、3、6、9、12、18、24個月，以后每年1次，一直到藥品有效期的最后一年。在此期間，如果首次發現檢驗結果超標或超常，應進行完整的調查和必要的復驗，以得出明確的結論。但當此類問題以前曾經出現，而且已經明確得出調查結論時，則僅進行相應調查，若未查出任何問題或疑問，不需進行樣品復驗，在備注出原因后即可直接發送報告。

8 實驗室設備管理

實驗室儀器是測試產品及原輔料質量情況的基本工具，只有實驗儀器設施的質量可靠，功能正常，使用正確，才能提供準確、可靠、真實的產品檢測實驗數據，也是控制實驗室風險的關鍵部分之一。根據實驗室的特點，以及GMP對檢驗設備的要求，精密儀器室主要的風險來自于儀器室的環境、布局以及不能執行既定的質量標準和操作規程。此外，由于儀器的維護、管理不當以及驗證不全面等因素，也可能給檢驗結果造成影響。

實驗室購置的設備需要進行驗收和建檔，然后由專業人士進行儀器的校驗，以保證儀器的正常使用，對于那些靈敏度高、漂移率大、環境要求較為嚴格或使用較為頻繁的儀器設備需考慮進行期間核查。通過期間核查，可以及時發現問題，及時采取維修維護等措施，以保證檢測數據的準確性，防止風險的發生。

實驗室的儀器、設備的管理，應根據其專業性的特點，實行專人負責保管。所有的實驗室設備、化驗儀器分配到人，其職責包括保管、使用、保養、維護、報修等各個環節。各種精密儀器應安裝在不受環境干擾的比較安全的地方，或者專用儀器室內堅固的分析臺上，并注意防震、防潮、防腐蝕、防靜電等。

儀器使用人員必須經過適當的理論操作培訓，每次使用都需要做好詳盡的儀器使用記錄，保證數據的可追溯性。

實驗室在使用新標準、新方法時，對所用的儀器設備、環境條件、人員技術應予以確認，并提供相應的驗證證明，以證明實驗室能夠正確使用該新標準進行檢測。

9 實驗室的安全管理

9.1 實驗前的準備

實驗前，不僅要對所用的實驗裝置及藥品等進行認真的檢查，還必須按照實驗的要求做好充分的準備工作。為了避免在著火時受傷，實驗室人員衣著必須盡量合適貼身，使之既不露出皮膚，又能靈活地進行操作。同時，實驗時常常需要戴防護眼鏡，必要時還應戴手套或防護面具。

9.2 做好預防措施

實驗前，要了解清楚需要關閉的主要閥門、龍頭、電氣開關，滅火器或急救用的噴水器的位置及操作方法，清理好萬一發生事故時退避的道路，明確急救方法等事項后，才能開始進行實驗。

9.3 實驗結束后的處理事宜

實驗后的處理工作，亦屬實驗過程的組成部分。特別不可忽略回收溶劑、廢液和廢棄物等處理，否則會導致事故隱患的發生。

9.4 實驗室的安全工作

實驗室的安全工作主要落實如下：

（1）安全責任制、安全管理制度、安全操作規程；

（2）專兼職安全管理人員配備；

（3）安全教育培訓情況；

（4）設備設施臺帳及其維護、保養、定期檢驗情況；

（5）按安全標志及其使用導則規定，在有較大危險因素的作業場所和設備設施上，設置明顯的安全警示標志；

（6）勞動防護用品配備情況，安全事故隱患排查制度的建立及執行情況；

（7）實驗室重點監管危險化學品工藝情況，重點監管危險化學品品種情況。

10 結語

本文從實驗室是藥品質量控制和質量保證的載體入手，結合風險防范，從實驗室人員管理、設計、原輔料的取樣與檢驗、文件管理、檢驗方法的確認和驗證、穩定性試驗、設備管理、安全管理等幾方面進行了探討。目的是為了更好地貫徹與解讀新版GMP第十章“質量控制與質量保證”中第一節“質量控制實驗室管理”的內容，使實驗室的管理與風險防范有序結合，更好地詮釋全面質量管理要求質量管理活動貫穿于藥品制造全過程的理念。