假體乳房重建術（隆乳術）后包膜攣縮及其與感染相關性研究進展

湯 琦 黃云超

1.昆明醫科大學第三附屬醫院乳腺病科，云南昆明 650118；2.昆明醫科大學第三附屬醫院胸心血管外科，云南昆明 650118

隨著乳腺整形外科技術的發展，隆乳材料的應用已發展得越來越成熟。但假體置入乳房重建術后包膜攣縮一直是乳房整形最常見的并發癥[1]。感染、術后血腫、異物殘留（如滑石粉、線頭）、切口類型和置入層次的選擇、假體類型和質量、術中腔隙分離不充分、術后護理不規范等都可能是造成包膜攣縮的潛在原因[2]。其中，感染尤其是表皮葡萄球菌引起的亞臨床感染被認為是包膜攣縮重要原因之一[2]，盡管已受到關注，但目前國內關于外此方面的研究報道較少。本文就包膜攣縮及其與感染相關性的研究和防治進展作一綜述。

1 包膜攣縮

1.1 包膜攣縮的定義

假體置入乳房后，由于機體對于異物正常的防御反應，其周圍會形成一個纖維包膜層。在某些因素的作用下，纖維包膜不斷增生、增厚、過度收縮便稱為包膜攣縮。輕度的攣縮從視覺上無法查別，嚴重的攣縮可擠壓假體導致假體移位、破裂甚至鈣化，并干擾有效的乳房X線攝片，乳房變硬、外觀扭曲變形、觸痛、皮膚壞死，給患者身心造成巨大痛苦[3-4]。

1.2 包膜攣縮的分級及評估方法

臨床最常用的是1980年由Baker提出的分級法：1級：不能捫及植入的乳房假體，質感柔軟，接近正常乳房。2級：略可捫及植入的乳房假體，乳房輕度變硬，外形正常，受術者無不適。3級：可觸及假體，乳房中等硬度，受術者有感覺，可能有乳房形態變化。4級：乳房高度硬化，伴疼痛，壓之不適等癥狀，乳房外形明顯異常。其缺點是主觀性強，缺乏可重復性。B超和MRI成像可較為客觀的反應包膜厚度、范圍和程度，與臨床Baker分級相結合能對更好的界定包膜攣縮，有一定的臨床推廣價值[5-6]。另外的方法如乳腺組織可順性測量法及壓力張力的測量法。乳腺組織可順性測量是通過計算機AntoPaar系統描繪出的圖像來反映纖維囊攣縮的嚴重程度，增加了評價的客觀性和重復性[7]；壓力張力的測量法于1979年由Moree提出，但因受乳房大小、皮下組織的厚度、堅硬度等因素影響及價格昂貴，未得到推廣。

2 包膜的結構

包膜是假體周圍的創面生理性的愈合過程，是機體無法通過吞噬細胞消滅異物為隔離異物而產生的一種復雜及必然的正常的保護性生理反應。戴霞等[8]建立的SD大鼠模型發現，置入的硅膠片周圍的包膜形成是一個起初以急性炎癥反應為特征，隨著纖維包膜的形成、漸厚，炎性細胞逐漸減少，成纖維細胞逐漸增多的過程。

2.1 光鏡下結構

包膜分為致密層和疏松層。致密層為包膜的內層，結構致密，含有大量成纖維細胞和膠原纖維，膠原纖維與假體表面平行、排列規則。致密層又根據成纖維細胞和膠原纖維的分布特點，進一步分為細胞層及細胞纖維層。細胞層為致密層的內層，由緊密排列的成纖維細胞、炎性細胞和少量膠原纖維構成；細胞纖維層為致密層的外層，為大量排列致密的膠原纖維，其間散布成纖維細胞、炎性細胞及毛細血管。疏松層為包膜的外層，主要由疏松結締組織構成，散有不成熟的成纖維細胞、炎性細胞（如淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞、吞噬細胞），并可見較多的毛細血管和發育良好的小動、靜脈。此外，Moyer KE等[1]最新的研究發現，光鏡下，未攣縮或輕度攣縮的包膜可見肥大細胞，攣縮包膜則缺乏肥大細胞，偏振光鏡下觀察到取而代之的是合并成厚電纜線樣結構的膠原纖維束。利用熒光顯微鏡觀察，發現成纖維細胞呈垂直于長軸取向，數量與包膜攣縮的程度相關，提示螺旋結構可使這些電纜線樣的膠原纖維束更加緊密，這樣的機構越多，包膜攣縮程度越嚴重。

2.2 電鏡下結構

利用電鏡觀察，在包膜內面可以看到不規則的“火山口”樣凹陷，包膜的膠原纖維排列成多層復合排列，在包膜的內面有一層超薄的血管網層，Rubino等[9]認為該層可能是包膜發生和發展的主要結構。攣縮包膜中可有滑液產生，滑液是否是正常組織和攣縮包膜的一種過渡狀態，其臨床重要性如何，目前并不十分清楚[10]。

3 假體乳房重建術（隆乳術）后的感染

3.1 乳腺的微生物學表現

人類的乳腺組織并不是一個無菌的解剖結構，正常人乳頭乳暈處可見多種細菌，包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、腸球菌、真菌等。寄居的正常菌群和人體之間通常保持著一定的生態平衡。Courtiss EH（1979年）等對將要接受隆乳術的24例受術者的乳腺導管沖洗液進行細菌培養，其中16例（67%）為表皮葡萄球菌，2例枯草芽孢桿菌以及2例類白喉桿菌。Thornton JW（1988 年）等報道對59 例將要進行隆乳術和乳房縮小術的乳房標本行細菌學檢查，53%的病例標本培養為凝固酶陰性葡萄球菌，另外有類白喉桿菌及乳酸桿菌，芽胞桿菌及β溶血性鏈球菌，厭氧菌培養以痤瘡丙酸桿菌為主，無真菌生長。

3.2 感染的發生率

感染是假體植入術后最主要的并發癥。隆乳術的感染發生率約2.5%，其中1.7%為急性感染，0.8%為慢性感染。乳癌術后即刻乳房重建術后感染的發生率的范圍據報道在0～53%[11]。乳房重建患者以及術前皮膚有瘢痕、因接受腫瘤切除及放療皮膚萎縮患者，均可能由于存在局部皮膚貧血導致術后發生感染的機會比普通隆乳者的高10倍[12]。腋窩淋巴結清掃是另一個引起感染機率增加的獨立因素[13]。

保留皮膚的即刻乳房重建術后的感染較二期重建更常見。Vandeweyer等[14]認為術后化療是其中一個致使即刻乳房重建術后感染率增加的因素（10.7% vs 1.5%）。另外一種假設認為，在植入假體之前，即刻乳房重建的術野極易被寄居于導管及腺體組織的菌群（如表葡菌）污染，而二期重建則可以給機體一段時間清除組織的內生菌。更重要的是，不同于普通的隆乳術，乳房重建更容易發生血腫以及由于手術范圍廣、術后皮瓣缺血壞死等原因使得術口延期愈合，從而增加感染的機率[11]。

3.3 感染的特點

大部分的急性感染發生于術后1個月內。但由于缺乏統一的標準，對于急性感染的發生時間很難得到一個準確的統計。急性感染多伴發熱、疼痛以及皮膚紅斑，B超可提示假體周圍液性暗區。這些癥狀可發生于術后6d至6周（中位時間10～12d）[11]。而假體作為異物存在于體內所引起的感染很大部分常處于靜息期或慢性期，無明顯臨床癥狀。感染通常為醫源性，院內感染菌株對多種抗生素耐藥，因此診斷困難，有效的治療通常需要去除人工材料及周圍感染組織[15]。

3.4 感染的途徑

乳頭是隆乳過程中最容易導致假體被細菌污染的感染源[16]。假體通常置放于乳腺腺體后或胸肌后層次，假體與乳腺腺體成分接觸，由于乳腺腺泡是通過各級導管經乳頭和體外相通，理論上并非無菌狀態[17]。表皮葡萄球菌是存在于正常乳腺腺體和導管內的條件致病菌群，假體（生物材料）的植入增加了細菌入侵宿主途徑，手術中很可能通過患者的乳頭、皮膚或因為術者的操作、手術室的環境導致細菌附著在假體表面，若細菌在假體表面黏附并形成生物膜，即可能引起感染[15]。同時假體（生物材料）作為異物進入體內可降低誘發感染的最低細菌數量。黃云超等[18]研究表明當無人工心瓣材料存在時，需要108CFU的表葡菌才會引起兔皮下軟組織感染，而有人工心瓣材料滌綸存在時，只需要104CFU的細菌就可造成感染。

4 細菌感染與包膜攣縮的發生

細菌感染導致包膜攣縮的發生是目前較為公認的假說之一[2，19-22]。雖然包膜攣縮的發生機制目前并不十分清楚，但在組織學上的共性都是包膜厚度增厚、肌成纖維細胞數量顯著增加[1]。早在1978年，Baker就提出提出肌成纖維細胞是導致纖維囊攣縮的機械因素，通過對人體及動物攣縮包膜的組織學研究，Prantl等[23]發現肌成纖維細胞是最為主要的細胞，而在瘢痕攣縮炎癥反應的早期和修復期，也存在肌成纖維細胞[24]。肌成纖維細胞是一類具有明顯收縮功能的成纖維細胞，在瘢痕收縮和膠原分泌方面有重要的作用，因此多數學者認為包膜攣縮與瘢痕增生攣縮發生機制是類似的[1，25]。局部的炎癥反應會導致大量的炎細胞聚集，刺激纖維母細胞增生，合成膠原纖維，在局部淋巴因子的作用下，巨噬細胞釋放生長因子，促進成纖維細胞的增生。成纖維細胞異常增殖，并轉化為有收縮功能的肌成纖維細胞，細胞外基質中膠原合成與降解失衡，細胞因子的大量產生，最終由于包膜組織的異常纖維化而導致攣縮[26]。

4.1 包膜的細菌培養及常見細菌

傳統的細菌培養法很難檢測到包膜及假體的細菌，對包膜進行超聲震蕩，再將其濾液行微生物檢測可以大大提高細菌培養的陽性率[27]。在對假體包膜的檢測分析中，20%～60%的包膜細菌培養陽性。分離培養出最多的是以表皮葡萄球菌（以下簡稱表葡菌）為主的凝固酶陰性葡萄球菌[13，19，22]。另外還有痤瘡丙酸桿菌、肺炎克雷白菌、大腸桿菌、非結核分枝桿菌等[22]值得注意的是，Schreml等[21]的研究發現，攣縮包膜中的細菌含量與Baker分級呈正相關。3、4級患者包膜中發現的細菌含量明顯高于1、2級患者（66.7%vs0%），由此看出細菌感染與包膜攣縮的發生密切相關。

4.2 細菌生物膜與包膜攣縮

表皮葡萄球菌是包膜微生物培養最為主要的細菌。表葡菌通常定居于人體皮膚和黏膜表面，屬條件致病菌，近年來，隨著生物材料的廣泛應用，成為醫院感染的主要致病菌[28]。假體（生物材料）植入感染涉及到材料、細菌、宿主三者之間的關系。細菌通常在假體植入體內后，通過各種途徑侵入并在材料表面形成微菌落，作為一個整體結構抵御各種不利因素而生存，這個細菌間相互協調形成的整體即為細菌生物膜。細菌生物膜有別于單個浮游細菌，具有高度組織化的多細胞群體結構[29]，其內的細菌能有效抵抗機體防御機制和抗生素治療，成為生物材料感染難以控制的根源[30]。生物膜中水份含量高達97%，除生物膜包括水和細菌，同時還含有細菌分泌的大分子多聚物、吸附的營養物質、代謝產物及細菌裂解產物等，生物膜中的各種生物大分子主要包括蛋白質、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物質[28]。這些物質能激活機體的免疫細胞，誘導機體發生一系列炎癥免疫反應，使炎癥不斷擴大，最終可導致機體炎癥失控[29]。

臨床研究提示了細菌生物膜與假體包膜攣縮之間的相關性。Pajoksd A[19]對27例患者的假體及包膜進行研究，通過肉湯培養，24例細菌培養陽性。在19例發生包膜攣縮的患者中，17例細菌培養陽性，并有14例為表皮葡萄球菌，相比另外8例沒有發生包膜攣縮的患者，只有1例 細菌培養陽性，具有統計學意義（P=0.0006）。電鏡掃描發現，假體表面及包膜內存在廣泛的細菌生物膜。相關的動物實驗也顯示了相同的結論。Tamboto H等[31]為6頭成年的雌性豬共植入51枚假體，在其中36枚周圍接種表皮葡萄球菌，13周后取出假體及包膜檢測發現，36枚接種細菌的假體表面，26枚（72.2%）形成生物膜。15枚沒有接種細菌的假體有7枚發生了包膜攣縮，其中5 枚假體表面形成了細菌生物膜。31枚生物膜陽性的假體25枚發生了包膜攣縮，通過單變量分析發現，生物膜的形成使包膜攣縮率增加了4倍。 Jacombs A等[32]通過對比進行了抗生素預處理的假體與未進行預處理的假體植入后包膜攣縮的發生的實驗研究發現，5頭成年雌性豬植入的28枚假體中，14枚未進行預處理假體的包膜發生了3～4級的攣縮，而另外14枚通過預處理的假體則沒有發生包膜攣縮（P＜0.001）。盡管所有的假體表面都有生物膜的形成，但通過預處理的假體僅有單個散在的生物膜形成，而未進行預處理的假體表面形成了大量的生物膜。Rieger UM等[22]對接受隆乳、乳房切除術后乳房重建以及放置擴張器患者的包膜觀察，也得到的相同的結果，證實了細菌生物膜與包膜攣縮之間的密切關系。

5 感染的治療及預防

生物膜的形成使游離的細菌不斷地粘附在生物膜上，保護其免受環境改變的影響，防止抗生素、機體免疫系統對其殺滅、吞噬作用，并能降低自身代謝率，節省能量，改變表現型，在外界能量供給不足情況下長期存活，增強抗藥性和自身毒力[15]。因此，生物膜相關性感染（亞臨床感染）的診斷和治療都比較困難。

由于生物膜相關的生物材料感染的難治性，有效的治療通常需要去除人工材料及周圍感染組織。隆乳術后再次手術最常見的指征便是包膜攣縮[33]。手術方式主要包括：部分或徹底切除假體周圍包囊、包膜切開松解術以擴大假體腔隙、必要時去除假體。一般認為Baker3、4級的患者發生包膜攣縮后應該采用手術治療取出假體。對于伴有感染的Baker1、2級的患者也應該視具體情況采取手術治療。保留假體或假體取出后同期放置新的假體的安全性尚無定論。因此，取除假體后Ⅱ期手術放置新的假體被認為是一種比較安全而保險的方法[33]。

文獻報道，利用碘伏的抑菌及潤滑作用盥洗腔穴、浸泡假體能起到明顯的預防感染及包膜攣縮作用[34]。但由于在《美國FDA隆乳指導手冊》中指出，假體（特別是鹽水假體）與碘伏接觸可能導致假體破裂，2005年以后，美國FDA禁止了乳房假體和碘伏的直接接觸。目前，文獻報道多通過抗生素溶液、消毒劑等沖洗假體腔穴和浸泡假體的方法以及術中術后預防性應用抗生素來預防感染。Jacombs A等[32]的動物實驗及Adams WP等[35]6年的前瞻性臨床研究證實了對假體進行抗生素預處理的方法確實能降低嚴重乳房包膜攣縮（ Baker 3、4 級）的發生率。鑒于乳頭是隆乳過程中最容易導致假體被細菌污染的感染源，Wixtrom等[16]建議在手術過程中常規遮蓋患者乳頭來降低細菌污染，減少生物膜相關的亞臨床感染導致的包膜攣縮的發生。另外，避免選擇乳暈切口，將假體置于胸大肌下方，也可減少對乳腺導管的損傷從而降低細菌對假體的污染。

6 小結

盡管多個臨床實驗證實亞臨床感染（生物膜相關性感染）在包膜攣縮中起到了重要作用，但多數研究都僅限于生物膜形成引起的亞臨床感染與包膜攣縮相關性的觀察，而對于它們之間如何相互作用及機制仍尚未闡明，感染的預防也僅僅是應用一些簡單的方法（如抗生素浸泡假體及沖洗放置假體的腔穴）抑制和殺滅細菌，減少細菌的污染。有關抗細菌生物膜形成的研究目前多局限于浮游生長方式的細菌或體外實驗研究所獲得的數據，不能很好地反映臨床致病菌的自然情況；同時有關細菌生物膜的治療國內外的研究也多集中在細菌聚集階段，通過干擾基質產生阻斷細菌信號的產生和傳遞，改變細菌生物膜內化學環境（如葡萄糖、乙醇、環境壓力等）及影響其基因表達等方法，來抑制或阻斷細菌生物膜的形成。因此，在臨床生物材料植入造成的感染中，如何抑制或阻斷生物材料表面細菌生物膜的形成，如何進一步提高生物材料的組織相容性，減少甚至消滅細菌黏附，對于乳房假體（生物材料）植入后發生感染相關的包膜攣縮的防治具有重要臨床價值和意義。

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