重癥肌無力的中西醫治療進展

員 珊 王 珩 陳秀菊 趙振營

1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津市南開醫院神經內科，天津 300100；3.南開大學藥學院，天津 300071

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與、主要累及神經肌肉接頭突觸后膜AChR的獲得性自身免疫性疾病。臨床特征是一部分或全身骨骼肌異常地容易疲勞，休息后或服用抗膽堿酯酶藥物，肌力又恢復。典型臨床表現為晨輕暮重的肌無力癥狀。病情嚴重時出現肌無力危象和膽堿能危象。MaryWalker 于1934年首次使用毒扁豆堿和新斯的明注射治療MG，Blalock 在1940年成功施行了首例胸腺切除術，20 世紀50年代，開始應用滕喜龍和吡啶斯的明作為MG的治療手段[1]。MG的現代療法有膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除術、免疫療法等，中醫多根據病因病機的不同采用相應的方法治療，進行辨證施治。本文就MG 中醫及西醫的最新治療進展綜述如下：

1 膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑為MG的一線治療藥物，該類藥物被認為是安全有效的[2]，對于全身型癥狀輕微非進展性MG患者，可以用于長期治療，同時也可作為免疫療法的輔助治療，通過抑制神經肌肉接頭乙酰膽堿酯酶（AChE）濃度的減少，從而改善神經肌肉傳遞。其使用劑量應個體化。此類藥物不能治愈MG，僅用于緩解癥狀。不良反應常見惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，過量時可導致膽堿能危象。常用的AChE 抑制劑有吡啶斯的明、溴吡斯的明、甲基硫酸新斯的明、溴化新斯的明、安貝氯銨等。Mehndiratta等[3]和Sieb等[4]通過隨機對照試驗并未證實AChE 抑制劑有效，但是病例報告以及臨床經驗都顯示出客觀和顯著的臨床療效。AChE 抑制劑作為MG的癥狀療法用藥具有短效性，需要頻繁給藥，多數患者單用AChE 抑制劑開始療效明顯，幾個月后即使加大劑量療效也會減弱，Yu等[5]合成了長效的新斯的明和吡啶斯的明的N-單氨基苯酸酚酯類似物，僅具有微小的抗膽堿酯酶作用，而毒扁豆堿的苯氨基甲酸類似物 Phenserine、Tolserine、Cymserine、Phenethylcymserine 經轉換為溴化甲氨基類似物時比它們的母化合物保持等摩爾或更顯著的效力，這些四價鹽類的水溶性更好，在鼠類動物身上療效作用時間長。

2 免疫抑制治療

2.1 糖皮質激素

糖皮質激素已被廣泛應用于MG的治療，是MG 免疫抑制劑的首選藥物。適用于單純眼肌型重癥肌無力（ocular myasthenia gravis，OMG）患者，AChE 抑制劑療效不理想而不愿或無法作胸腺切除的全身型MG 患者以及病情嚴重不適合作胸腺切除的患者。糖皮質激素能抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，使肌肉處AChE的數量可能增加，抑制淋巴細胞DNA 合成和有絲分裂，破壞淋巴細胞，使外周淋巴細胞數量減少，抑制Th1細胞和B 細胞，使抗體生成減少，抑制細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素1（IL-1）和白介素2（IL-2）等生成，減輕效應器的免疫性炎癥反應。為了減輕副作用，根據患者特性控制藥物劑量、治療時間是很必要的[6]。潑尼松在免疫抑制治療中用于治療大部分的患者[7]，研究發現，應用潑尼松治療OMG 比對照組（僅使用吡啶斯的明）降低了患者在2年內發展為全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis，GMG）的概率，Fattorossi等[8]分析了MG 患者及健康成人調節性T 細胞在經免疫抑制治療（糖皮質激素聯合或不聯合硫唑嘌呤）后的水平，實驗證實，對照組循環的調節性T 細胞少于健康成人，而治療組水平正常，還證實了調節性T 細胞存在于MG 患者的胸腺中，對外周血的貢獻是非必要的。劉汝宏等[9]檢測單用糖皮質激素患者治療6周后血清sIL-6水平評分明顯低于治療前水平。病程＜6個月組患者血清sIL-6R水平在免疫抑制治療6周后明顯低于免疫治療前，兩者間差異有統計學意義（P＜0.05）。胸腺增生組血清IL-6R水平明顯高于胸腺正常組（P＜0.05），胸腺瘤組MG 患者血清sIL-6R水平與胸腺正常組差別不明顯（P＞0.05），提示兩者發病過程可能不同，胸腺增生的MG 患者可能較胸腺瘤者的Th2 細胞免疫功能紊亂明顯。康曉萍等[10]發現MG 患兒外周血CD4+T 細胞和CD4+/CD8+較健康兒童明顯升高，而CD8+T細胞叫健康兒童明顯降低，提示機體Th 處于活化狀態而Ts 處于抑制狀態。經糖皮質激素治療3個月，CD4+T 細胞下降，而CD8+T 細胞上升，CD4+/CD8+恢復至正常，提示糖皮質激素對兒童MG 細胞紊亂的糾正作用。

2.2 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤適用于因有高血壓、糖尿病、潰瘍病而不能應用糖皮質激素或對糖皮質激素無效的患者。單獨使用雖有免疫抑制作用但其作用程度不及糖皮質激素，與糖皮質激素聯合使用較單用效果更好。多于使用后3個月左右起效[11]。常見的不良反應有流感樣癥狀、惡心、嘔吐、白細胞減少、肝功能損害等。有巰基嘌呤甲基轉移酶功能缺陷的患者，小劑量硫唑嘌呤即可引起嚴重的骨髓抑制。Rawoot等[12]發現應用硫唑嘌呤的MG 患者在5年內患癌癥的風險并未增加。

2.3 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤適應證同硫唑嘌呤，常在激素減量過程中加用，可減輕“反跳”現象，減少復發。甲氨蝶呤在臨床大量應用中較硫唑嘌呤價格低，所以Heckmann等[13]比較了甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在作為糖皮質激素聯合用藥的差別，發現二者有相似的療效和耐受度，故而甲氨蝶呤在衛生條件受限時可被選擇使用。

2.4 環磷酰胺

環磷酰胺適應證同甲氨蝶呤，近年來有很多關于環磷酰胺治療頑固難治性MG 患者的報道，Drachman等[14]和Gladstone等[15]將大劑量環磷酰胺應用于對胸腺切除術、血漿置換、常規免疫治療無效的患者，發現耐受性良好，血清中AChE 抗體數量明顯下降，“AChE-Ab 陰性”的患者抗MuSK抗體也呈下降水平。

2.5 環孢霉素A

環孢霉素A 不能耐受糖皮質激素和環磷酰胺等藥物，但仍需免疫抑制治療的MG 患者，可考慮使用環孢霉素A。Lavrnic等[16]應用環孢霉素A 治療MG 患者52例，其中8例（15%）無效，17例（33%）好轉，20例（38%）顯效，7例（14%）癥狀完全緩解。

2.6 新的免疫抑制藥物

2.6.1 麥考酚酸酯 許多文獻報道了臨床研究中麥考酚酸酯對MG 患者有效，麥考酚酸酯服用后能改善或輔助減少糖皮質激素的劑量，該藥耐受性和安全性能好，被大多數患者所耐受，并且也能很好地與其他免疫抑制劑如環孢霉素A、糖皮質激素等聯合使用。但是有關麥考酚酸酯的長效性、最佳劑量、最適合人群、使用的最佳長度，對比其他治療的優勢以及長期使用的安全性依然有待于進一步的研究[17]。

2.6.2 他克莫司 由于其顯著的免疫抑制作用，近些年來已經開始逐漸應用于臨床治療MG，并在許多臨床試驗性應用中獲得成功。

2.6.3 利妥昔單抗 利妥昔單抗與B 淋巴細胞上的CD20結合，并引發B 細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）。對于耐藥性MG 患者，利妥昔單抗開始顯現療效。在一項回顧性分析[18]中，應用利妥昔單抗的1～3個周期后，潑尼松各自平均減量65.1%、85.7%和93.8%，在第3個治療周期結束后，不再需要血漿置換。

2.6.4 沙丁胺醇 沙丁胺醇短期及長期應用對MG均具有一定的輔助治療作用，但其單獨應用療效及其機制有待于進一步研究[19]。

3 免疫調節治療

3.1 血漿置換

血漿置換適用于重癥肌無力危象的搶救、胸腺摘除術前準備、免疫抑制治療開始和治療過程中病情加重時的治療，包括免疫吸附（immunoadsorption，IA）和雙重濾過（double filtration，DF），血漿置換能較快緩解無力癥狀，迅速清除血漿中AChR-Ab 及免疫復合物。Yeh等[20]通過試驗認為，IA 和DF 兩種療法都能改善MG 患者的癥狀， 兩法在肌肉強度改善的程度上并無差別，而IA的AChR-Ab 清除率高于DF（66%比54%，P＜0.05），同時DF 法比IA 剔除了更多的 IgA（72%比 21%，P＜0.05）和 IgM（89%比 57%，P＜0.01）。

3.2 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白阻斷AChR-Ab 與AChR的結合，調節Fc 受體的表達和功能，干擾補體激活等，從而取得臨床療效。治療病情嚴重的GMG 患者，可取得顯著療效。

4 胸腺切除術

胸腺切除術仍然是MG的基本療法，適用于GMG 患者及經多種方法治療效果不佳的OMG 患者。合并胸腺瘤的各型MG 患者，預后雖較差，依然需要切除病灶。鄭曉芬等[21]在一次回顧性分析中發現伴發胸腺瘤的MG 患者AChR抗體陽性率為39.3%，PsM 抗體為50.0%，肌聯蛋白抗體為75.0%，提示肌聯蛋白抗體與胸腺瘤發生密切相關，可考慮作為MG 患者是否伴發胸腺瘤的重要血清學標志物。

5 中醫中藥

祖國醫學在治療MG 上積累了大量的經驗，取得了不少成績，顯示了其潛在前景。臨床上醫家對于治療MG 有不同的臨床經驗和體會，從不同角度對本病的治療進行了探討。鄧鐵濤教授認為本病主要病機為脾胃虛損，與他臟有密切關系[22]，重用黃芪，氣血雙補，治療252例MG 患者，總有效率達98.8%。張懷亮教授認為病機主要責之于脾胃氣虛、肝腎虧乏和肝風擾絡，喜用黃芪、黨參以大補元氣之不足，輔之以熟地、山萸肉、懷牛膝、巴戟天、仙靈脾補益肝腎[23]。治療MG 應用西藥副作用較大，復發率高，而中藥療效明顯，無明顯副作用。于春霞等[24]研究發現：制馬錢子粉治療MG 患者有效且無副作用。梁永等[25]應用常規西藥與補脾強力湯聯合與單純應用西藥比較，兩組患者的有效率相同，但臨床痊愈率差異較大，聯合治療組患者在減用或停用激素后幾乎沒有復發。但是，仍應加強有效方藥的藥理毒理等實驗研究，研制高效、低毒、患者易于接受的新藥，充分發揮中醫藥優勢，使中藥治療MG 取得突破性進展。

6 小結

MG的治療應當依靠循證的方法進行選擇，根據不同患者制訂個性化治療方案。包括疾病的嚴重程度（輕微到嚴重），范圍（OMG 到GMG），合并癥（包括其他自身免疫疾病、感染、胸腺瘤、合并心臟病、懷孕），年齡，醫源性因素（治療所帶來的益處和風險），患者的自主權，生活質量，經濟負擔和相關的醫療成本。盡管療效顯著，仍有治療無效、停止后復發、不良反應等情況出現。總之，隨著人們對MG的不斷深入研究，MG的治療方法會越來越成熟，不斷會有更多、更好的方法用在MG 治療上。

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