藥理學教學中的耐受性和耐藥性

◆栗俞程 李寒冰 劉亞敏 張國斌

作者：栗俞程，博士，河南中醫學院講師，從事藥理學教研工作（450008）。

藥理學是中醫藥院校學生普遍反映難度較大的一門必修課，除了知識點繁多且瑣碎之外，藥理學中有許多相似或相近的概念，應用時容易混淆不清，這在無形中也增加了藥理學的難度。筆者以中醫藥院校中廣泛應用的《藥理學》教材（全國高等中醫藥院校規劃教材新世紀第二版）為例，針對本書中的“耐受性”和“耐藥性”這兩個概念，從幾個層面進行比對分析，對大家更好地理解藥理學或有裨益。

1 從概念上比較

關于耐受性，本書中的概念是：“同一藥物連續使用一段時間后，出現藥效逐漸減弱，需要增大劑量才能達到同等療效的現象。”如果停用一段時間后，機體仍然可以恢復原有的敏感性。耐藥性是指“化療藥物長時間應用后，病原體或腫瘤細胞對藥物產生各種各樣的抵抗作用而導致藥效下降，需加大劑量才能起效，或者改用其他藥物”[1]。從概念上來看，兩者之間既有相似，也有區別。相似之處在于兩者表現出的癥狀類似，都表現為連續使用同一藥物后藥效減弱，病人需要增大藥量，這也是具體學習過程中兩個概念最容易混淆之處。在臨床上如果遇到病人出現類似情形時，需要判斷屬于耐受性還是耐藥性。怎么來區別？就是要找兩個概念的不同點。耐受性[2]，顧名思義，是指機體對藥物產生了耐受現象，也就是說短期內反復使用導致機體對該種藥物不敏感了。如果暫停一段時間，機體可能會重新恢復對該藥物的敏感性。顯而易見，耐受性的主體是人，客體是藥物，是由于人體自身發生了某種適應性的改變從而對藥物產生了耐受。耐藥性是說病原體或腫瘤細胞對藥物產生的抵抗作用，表明耐藥性的主體是病原體或腫瘤細胞，而客體是藥物，是病原體或者腫瘤細胞通過基因突變或者耐藥質粒的轉導而獲得了對藥物的抵抗性，從而使藥效下降。這是兩個概念最根本的區別，即主體不同。盡管耐藥性也表現為機體對藥物的不敏感，但實質是體內的病原體或腫瘤細胞對藥物產生的抵抗作用。首先從概念上掌握兩者的異同點，是學習的重中之重。

2 從產生原因上比較

機體為何會產生耐受現象？這里有先天的因素和后天的因素。先天遺傳因素可能導致某些人存在先天耐受性，但這只占極少數。絕大部分都屬于后天獲得性耐受。后天獲得性耐受最常見的原因有以下幾種[3]。

1）肝藥酶發生變化。肝藥酶是藥物代謝的關鍵酶，肝藥酶的活性直接決定了藥物滅活速度的快慢。某些藥物具有肝藥酶誘導作用，如巴比妥類、苯妥英鈉等，應用后由于誘導了肝藥酶的活性，使肝藥酶代謝藥物速度加快，包括代謝藥物自身的速度，這就使血藥濃度下降速度加快，而沒有達到預期的血藥濃度和維持時間，降低了藥物效應，不得不適當加量才能控制病情。因此，跟肝藥酶誘導藥的合用，會導致機體對藥物產生耐受性。

2）跨膜轉運受阻。由于生物體內的細胞器大多為雙層生物膜結構，因此，藥物在體內的全部動力學過程都與跨膜轉運有關，一旦藥物跨膜轉運過程受阻，將導致藥物的藥動學過程發生改變，進而影響機體對藥物的吸收和利用，使最大血藥濃度下降，藥效減弱。如四環素可與食物或藥物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+等金屬離子形成絡合物，同時服用時兩者吸收均明顯減少。

3）受體調節。受體發生自我調節是機體產生耐受性的重要原因。大多數藥物的作用是通過受體機制進行的，受體具有特異性、敏感性等特點，一旦受體敏感性下降，直接導致藥物無法最大限度激活受體，效應也逐漸減弱，也稱為受體的脫敏調節。如2型糖尿病患者由于胰島素受體的脫敏，導致胰島素信號轉導過程被阻滯，而胰島素的降糖作用無法進行而呈現高血糖及高胰島素血癥，這種現象即成為胰島素抵抗或胰島素耐受。另外，受體的脫敏調節還包括受體數目的相對減少。由于藥物長期激活受體，受體處于保護機體的本能，會通過一系列機制減少自身的表達量，對抗藥物的效應，最終也導致藥物效應減弱。如糖皮質激素的自我調節環路中，下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRH）刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），后者刺激腎上腺皮質分泌糖皮質激素，而糖皮質激素又可通過反饋作用于海馬的受體（GR），抑制下丘腦分泌CRH，進而維持糖皮質激素受體呈一定的節律性變化。倘若長期接受糖皮質激素治療，機體糖皮質激素水平長期過高，則GR的表達量會明顯下降，最終使糖皮質激素反饋調節的作用逐漸衰減甚至喪失，機體對糖皮質激素呈現耐受現象，并表現為一系列臨床癥狀。

耐藥性產生的原因主要來自于病原體或腫瘤細胞自身發生基因突變，或由于耐藥質粒的轉導而獲得一定的耐藥機制。最常見的耐藥原因有以下幾種。

1）產生滅活酶。某些病原體連續接觸某種藥物后，可通過合成某種酶，或鈍化或水解，滅活藥物。如金黃色葡萄球菌可通過合成β-內酰胺酶，水解青霉素的β-內酰胺鍵而獲得耐藥性；部分革蘭氏陰性菌可通過產生乙酰化酶使氨基糖苷類的活性基團發生乙酰化而失去抗菌活性。

2）對靶位進行修飾和改變。部分細菌可通過改變靶位蛋白獲得耐藥性，如合成功能相同但親和力低的靶蛋白，降低其與藥物的親和力，增加靶蛋白的數量，合成靶位酶代謝的拮抗物等。如細菌可通過合成低親和力的二氫葉酸合成酶而對磺胺類產生耐藥性，通過自身基因突變使DNA回旋酶A亞基發生變異而對喹諾酮類獲得耐藥性等。

3）降低外膜的通透性。細胞膜在維持細胞內外滲透壓以及物質進出中具有重要作用。如革蘭氏陰性菌可通過減少外膜孔蛋白的表達量或縮小孔徑，從而減少藥物進入體內的量，獲得耐藥性。

4）加強主動外排系統。由運輸子、附加蛋白和外膜蛋白三部分組成的主流外排系統在細菌以及腫瘤細胞耐藥中起了重要作用，大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌等均具有該系統。該系統可采取主動轉運的方式，將進入細菌體內的藥物排出體外，使藥物不能在細菌體內蓄積而產生耐藥性。

3 從臨床應用上比較

耐受性和耐藥性對于藥物的臨床療效都有較大影響。因此，為了防止耐受性的出現，在用藥過程中需要注意用藥間隔時間以及連續用藥時間，盡量避免短期內連續用藥。如長時間連續使用嗎啡，導致嗎啡鎮痛效應逐漸減弱，病人不得不需要更大劑量的嗎啡，以彌補需要的不足。一旦耐受性出現，應立即停止用藥，或更換其他類藥物，使機體敏感性得到一定程度的恢復。隨著越來越多超級細菌的出現，耐藥性也日益成為極其嚴峻的話題[4]。為了避免耐藥性的出現，抗生素的使用應嚴格遵循醫生指導，合理應用，避免出現濫用現象。如應對癥用藥、明確病原菌、聯合用藥、避免外用、減少廣譜抗菌藥的使用等。

綜上，本文僅以“耐受性”和“耐藥性”為例，從概念上、產生原因以及臨床應用等方面進行簡單比對分析，歸納總結兩者的異同點，以助于學習過程中熟練掌握。然藥理學中有許多相近或相似的概念，在學習中應掌握各自特點，注意相互對比分析異同點，才能有更深刻的體會，記憶得更加牢固。

[1]呂圭源.藥理學[M].2版.北京:中國中醫藥出版社,2007:37-38.

[2]鄭培良.幾個藥理名詞的概念及意義[J].中級醫刊,1986(9).

[3]楊世杰.藥理學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2010:38.

[4]薛同兵.細菌耐藥現狀及抗菌藥物的合理應用[J].中外醫療,2010(36):183.