非規(guī)范市場的制劑藥品注冊

陳麗亞 丁之章

浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江臺州 317300

隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，越來越多的中國制藥企業(yè)走出國門。至今，中國制藥企業(yè)已有多年的原料藥出口歷史，作為醫(yī)藥生產(chǎn)大國，許多企業(yè)致力于將制劑成品藥推向國際市場，滿足國內(nèi)過剩的藥品生產(chǎn)力，分享國際醫(yī)藥市場紅利。據(jù)統(tǒng)計，目前我國的制劑藥品主要出口于非規(guī)范市場，如非洲、南美洲國家。其原因在于這些市場的藥品進(jìn)口門檻較低，以中國制劑藥品的質(zhì)量可以滿足其要求。另外，非法規(guī)市場的需求量比較大，IMS預(yù)計2014年巴西的醫(yī)藥市場規(guī)模將達(dá)到513億美元，每年以10%的速度增長；據(jù)BMI預(yù)測，2014年墨西哥的醫(yī)藥市場規(guī)模為149億美元，每年的增長速度超過10%。醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃指出，醫(yī)藥出口年均增長額要達(dá)到20%以上，改善出口結(jié)構(gòu)，讓“走出去”邁出實質(zhì)性步伐[1]。制劑藥品的出口，重要環(huán)節(jié)就是國際注冊，只有取得當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥市場的上市許可，才能有機(jī)會獲利。本文就如何開展制劑藥品的國際注冊進(jìn)行研究，為從事制劑國際注冊人員提供參考意見。

1 非規(guī)范醫(yī)藥市場的制劑藥品注冊要求

非規(guī)范醫(yī)藥市場的進(jìn)口注冊法規(guī)不盡相同，本文以哥倫比亞的進(jìn)口藥品注冊要求（質(zhì)量部分）為例，闡述非規(guī)范市場的制劑藥品注冊的要求。目前，哥倫比亞的進(jìn)口藥品注冊要求提供的資料主要包括：（1）原料藥（API）的檢測標(biāo)準(zhǔn)，及相應(yīng)檢測報告。 （2）原料藥（API） 的分析方法。（3）輔料的檢測標(biāo)準(zhǔn)，及相應(yīng)檢測報告，對于未被USP或BP收載的輔料，則要求提供各項目的制定依據(jù)。（4）包裝材料的檢測標(biāo)準(zhǔn)，及相應(yīng)檢測報告，要求有相應(yīng)的材質(zhì)證明。（5）成品的檢測標(biāo)準(zhǔn)，及相應(yīng)檢測報告。（6）成品的分析方法，及分析方法驗證。（7）成品分析方法驗證圖譜。（8）連續(xù)生產(chǎn)三批的長期穩(wěn)定性報告及圖譜。（9）藥品處方。（10）用于穩(wěn)定性試驗的三批產(chǎn)品的批記錄。

總體而言，南美國家的藥品主要參照歐美國家的藥品標(biāo)準(zhǔn)，包括原輔料、包裝材料、成平、穩(wěn)定性研究，以及分析方法驗證。在所有注冊資料中，重點在于原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和長期穩(wěn)定性條件，要求原輔料需符合USP或BP標(biāo)準(zhǔn)，或者通過檢測后，能達(dá)到USP或BP標(biāo)準(zhǔn)；還要求貯存條件為（30±2）℃/RH（65±5）%的長期穩(wěn)定性資料，應(yīng)確保在遞交文件時，至少有12個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如不能達(dá)到該要求，則會拒絕評審。

2 國產(chǎn)制劑藥品存在的不足

由于我國藥品法規(guī)起步較晚，體制有待完善。2003年以前，制劑的注冊要求簡單，產(chǎn)品申報比較寬松，有些制藥企業(yè)可能會在一年內(nèi)連續(xù)獲得數(shù)十個批文。在這樣的環(huán)境下，國內(nèi)的一些老產(chǎn)品資料出現(xiàn)諸多不足之處，開發(fā)海外醫(yī)藥市場時，處處碰壁，制約制劑出口。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，主要的不足有以下幾點：

2.1 缺少臨床研究資料

對于那些有10年以上生產(chǎn)歷史的國產(chǎn)仿制藥，基本上沒有臨床資料，或者僅有一些簡單的臨床資料，其實驗方法和結(jié)果難以被國外藥監(jiān)部門所認(rèn)可，在藥品國際注冊過程中，常被要求重新進(jìn)行研究，使得企業(yè)難以抉擇。企業(yè)可通過專業(yè)數(shù)據(jù)庫查詢原研廠的臨床研究文獻(xiàn)，按照進(jìn)口國的注冊要求分別總結(jié)，多數(shù)非規(guī)范市場的進(jìn)口國可以接受這種做法。如果進(jìn)口國強制要求在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行臨床研究，應(yīng)尋找那些被多數(shù)國家認(rèn)可的研究單位進(jìn)行臨床研究，使得臨床數(shù)據(jù)能適用于多個國家的注冊。

2.2 規(guī)格非主流，僅適用于國內(nèi)人群

由于我國居民的體質(zhì)與國外居民的差異，仿制藥引入國內(nèi)時，研發(fā)人員根據(jù)服用人群的特點，對原研產(chǎn)品的規(guī)格做適當(dāng)調(diào)整，例如，米非司酮片在引入國內(nèi)時，由每片200 mg調(diào)整為25 mg，十一酸睪酮注射液規(guī)格由4 mL：1000 mg調(diào)整為2 mL：250 mg。規(guī)格的不一致往往會導(dǎo)致國外市場不能接受國產(chǎn)制劑藥品，無法開展注冊。

2.3 缺少30℃長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

根據(jù)WHO的氣候區(qū)域劃分，中國總體屬于亞熱帶（Ⅱ），部分地區(qū)屬是熱帶（ⅣA）[2]。按照《中華人民共和國藥典》（簡稱中國藥典）2010版規(guī)定[3]，長期穩(wěn)定性試驗采用為（25±2）℃/RH（60±5）%，或（30±2）℃/RH（65±5）%。由于國內(nèi)的制劑藥品主要面向國內(nèi)市場，多數(shù)藥品的穩(wěn)定性條件為（25±2）℃/RH（60±5）%，當(dāng)企業(yè)碰到較好的國際市場時，可能會由于無法提供30℃長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)而被拒絕參與評審。

2.4 GMP證書不被國外藥監(jiān)部門認(rèn)可

長期以來，中國藥監(jiān)部門尚未與ICH國家、PIC/S組織達(dá)成互認(rèn)協(xié)議，GMP認(rèn)證體系也尚未獲得WHO的認(rèn)可。企業(yè)在開展國際注冊時，通過認(rèn)證是必要的前提[4-5]。對于各類公益基金會舉辦的藥品招標(biāo)，中國制藥企業(yè)往往會因為GMP證書不被WHO認(rèn)可，錯失良機(jī)。

2.5 輔料未被國外藥典收載

至今，中華人民共和國藥典（簡稱“中國藥典”）還不被國外認(rèn)可，這使得我國制劑藥品在國外注冊時，要按照國外藥典標(biāo)準(zhǔn)重新檢測，證明符合相應(yīng)的藥典標(biāo)準(zhǔn)。另外，有些輔料僅在中國藥典有收載，而國外尚未收載，如茶油，目前只有中國藥典一部收載[3]，作為注射劑用的溶媒。按照注冊要求，對于未被法定藥典收載的輔料，應(yīng)重新建立分析方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗證，提供各檢測項目標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，很顯然，這將大幅度增加藥品注冊的工作量和難度，減緩進(jìn)度。

2.6 研發(fā)資料不足

國產(chǎn)制劑藥品的研發(fā)資料比較簡單，且零散，制藥企業(yè)在開發(fā)仿制藥的過程中，為盡快上市，只是完成了一些基本的研究，不夠深入。當(dāng)企業(yè)決定開展某藥品的國際注冊時，沒有完整的報批資料[6]，常需要臨時做大量的補充研究，導(dǎo)致投資增加，難以推進(jìn)項目。

2.7 所用原料藥并非國外藥典標(biāo)準(zhǔn)

對于國內(nèi)的制劑產(chǎn)品，通常選用符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，但進(jìn)行國外注冊時，進(jìn)口國會要求選用符合國外藥典的原料藥，否則不予受理。面對此類情況，制藥企業(yè)只能購買相應(yīng)的法定對照品，并按照規(guī)定的方法檢測，確認(rèn)其符合國外藥典標(biāo)準(zhǔn)，或者采購質(zhì)量更好的原料藥。

3 制劑國際注冊的幾個關(guān)鍵點

據(jù)不完全統(tǒng)計，越來越多的制藥企業(yè)成立藥品國際注冊部門，但由于制劑的國際注冊經(jīng)驗不足，碰到諸多問題，使得制劑注冊項目開展不順利，筆者認(rèn)為以下幾條經(jīng)驗值得借鑒：

3.1 項目管理模式探討

制劑的國際注冊與原料藥不盡相同，體現(xiàn)在制劑注冊要求提供臨床文件、原料藥和制劑成品的質(zhì)量文件，其要求和范圍大于原料藥注冊，因此，項目管理模式會涉及多個方面，團(tuán)隊成員應(yīng)包括原料藥和制劑的研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理，以及臨床研究的管理人員；實際操作過程中可再細(xì)分成原料藥項目組、制劑成品項目組和臨床項目組。

3.2 注冊文件的準(zhǔn)備

由于制劑的國際注冊涉及面廣，與原料藥相比，制劑注冊的文件較多。在文件的編制過程中，要仔細(xì)閱讀進(jìn)口國的藥品注冊要求；至今，非規(guī)范市場的多數(shù)藥品注冊文件格式參照ICH的CTD文件格式[7]，并有所調(diào)整，編制人員應(yīng)嚴(yán)格按照進(jìn)口國指定的格式編制；如果進(jìn)口國對個別章節(jié)未做詳細(xì)規(guī)定，可以參照國內(nèi)藥品注冊的具體章節(jié)要求。文件完成編制后，通常以紙質(zhì)打印稿形式遞交為主。

3.3 代理商的選擇

大多數(shù)進(jìn)口國藥監(jiān)部門會要求企業(yè)在進(jìn)口國有相應(yīng)的代理人，負(fù)責(zé)文件的遞交和審核過程中的溝通。在非規(guī)范市場，代理商的實力至關(guān)重要，國內(nèi)制藥企業(yè)在進(jìn)行制劑國際注冊時，應(yīng)選擇那些注冊能力強和社會關(guān)系好的當(dāng)?shù)卮砩?。注冊?jīng)驗豐富且社會關(guān)系良好的客戶可以指導(dǎo)企業(yè)編制文件，幫助企業(yè)減少許多不必要的工作，縮短注冊時間，搶占市場。

3.4 注冊人員的素質(zhì)要求

注冊人員擔(dān)當(dāng)重要角色，即項目負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)文件編制、客戶溝通、進(jìn)度跟蹤、組織協(xié)調(diào)的職責(zé)，因此，對注冊人員的要求較高，應(yīng)具備良好的外語水平、藥學(xué)專業(yè)知識、善于溝通，并具備項目管理知識和組織能力。

4 結(jié)語

筆者認(rèn)為，國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)開展非規(guī)范市場的制劑國際注冊，一方面，可以解決國內(nèi)產(chǎn)能過剩的問題，減少因設(shè)備折舊帶來的損失，另一方面，通過注冊，將國產(chǎn)藥品打入國際市場，提高知名度，分享國際醫(yī)藥市場擴(kuò)大帶來的紅利，積累國際注冊經(jīng)驗和資金，獲得更多國家的認(rèn)可，增強競爭力。

與此同時，制藥企業(yè)不能為了眼前的蠅頭小利，趁著非規(guī)范市場醫(yī)藥法規(guī)不健全的空子，向非規(guī)范市場銷售假藥和劣藥，否則，將影響中國藥品在國際市場的形象，不利于我國制藥企業(yè)長期開拓國際醫(yī)藥市場，最終將導(dǎo)致國際醫(yī)藥市場排斥中國制造的藥品。

[1]國家發(fā)展與改革委員會.醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃[OL].http：//www.miit.gov.cn/n11293472/n11293877/n13434815/n13434832/1444 5003.html.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心.藥品GMP指南—質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：177-178.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典二部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[4]劉琴，賈偉.我國藥品生產(chǎn)企業(yè)如何開展國際認(rèn)證和境外合同加工業(yè)務(wù)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2009，40（7）：552-556.

[5]劉志鋒，徐文玲，王世俊，等.制藥企業(yè)如何通過國際認(rèn)證現(xiàn)場檢查[J].河北化工，2007，30（9）：55-56.

[6]胡會國，陳杉華，孫忠達(dá).中國制劑國際化道路過程中的挑戰(zhàn)和應(yīng)對策略[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（6）：A71-A75.

[7]雒社教，馮煜.藥物注冊通用技術(shù)文件綜述[J].中國藥事，2012，26（5）：526-528.