水痘并膿毒性休克、多器官功能衰竭和彌漫性血管內凝血患者藥物治療方法

張婧 周波 鄒尚榮

水痘并膿毒性休克、多器官功能衰竭和彌漫性血管內凝血患者藥物治療方法

張婧 周波 鄒尚榮

目的 分析長期應用糖皮質激素者感染水痘的臨床特點，探討重癥水痘的治療和預防。方法 通過回顧國內外關于重癥水痘及其并發癥的文獻資料，對此例患者的臨床表現和主要治療藥物進行分析。結果 糖皮質激素導致患者免疫功能低下，易罹患致死性重癥水痘，需及早有效抗病毒治療，同時給予激素治療，丙種球蛋白聯合治療的臨床獲益有待進一步證實。一定時期預防性接種水痘疫苗可以降低發生水痘及并發癥的風險。結論 長期應用糖皮質激素者，應當警惕重癥水痘的發生，盡早積極抗病毒并給予激素治療，預防性接種水痘疫苗可能使部分人群獲益。

糖皮質激素；水痘；膿毒性休克；多器官功能衰竭；彌漫性血管內凝血

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染所致，常發生于兒童期，為自限性疾病，一般病情緩和并可獲得終生免疫。對于免疫功能不全者，如急性淋巴細胞性白血病者、接受化療或糖皮質激素治療者，水痘可合并肺炎、腦炎、肝炎等并發癥，嚴重的如彌漫性血管內凝血(DIC)則可能威脅到生命[1]。現結合文獻分析1例重癥水痘的青年患者，報告如下。

1 病例資料

患者，男性，18歲，因“皮疹3 d，發熱2 d，加重1 d”于2013年2月27日入院。2012年10月診斷為急性腎衰竭、腎病綜合征(IgA腎病)，至今服用醋酸潑尼松片(20 mg，q.d)。患者3 d前頭部出現數個皮疹，無瘙癢，次日出現畏寒、發熱，最高溫度達39℃，伴有持續性腰痛，陣發性加劇，無向其他部位放射，自覺咽痛、頭暈。昨日起皮疹逐漸增多，向胸腹部蔓延。

入院查體：T 39.4℃，P 141次/min，R 22次/min，Bp 116/87 mm Hg。全身皮膚黏膜無黃染，頭部、顏面及軀干、四肢可見散在水皰，多數已結痂，少量斑丘疹，無皮下結節及水腫。全身淋巴結無腫大，無眼瞼水腫，鞏膜無黃染。舌苔厚，口腔可見大量白色分泌物，咽部黏膜充血，扁桃體II度腫大，頸軟無抵抗，雙肺呼吸音粗，雙側肺未聞及啰音。雙下肢無浮腫。

實驗室檢查：27/2 血常規：WBC 27.45×109/L，NEU 20.85×109/L，RBC 5.73×1012/L，HGB 176.00 g/L，PLT 57.00×109/L；乳酸Lac 3.2 mmol/L；血沉：ESR 3 mm/h；肝腎功能：ALT 3201U/L，AST 6610 U/L，Cr 99 μmol/L，Urea 9.7 mmol/L；凝血功能：FDP>200μg/ml，PT 27.8s，D-Dimer>20000μg/L，PTA 28.16%；心肌酶：CK 2396 U/L，CK-MB 117 U/L；血氣分析 pH 7.407，PCO24.07kPa，PO27.60kPa，SaO289.80%，Glu 7.80 mmol/L。胸片示雙肺彌漫感染。28/2 血培養細菌鑒定：未發現需氧菌生長。

診療經過：入院診斷：水痘、腰痛查因：骶髂關節炎？IgA腎病、右下肺炎、鵝口瘡。入院當晚咯泡沫血痰3次，總量約50 ml，呼吸氣促，出現休克并急性左心衰、呼吸功能不全，遂轉入ICU。轉入后給予膦甲酸鈉(3.0 g，iv.gtt，q12 h)抗病毒，美羅培南(0.75，iv.gtt，q12 h)、氟康唑(0.4 g，iv.gtt，q.d)抗菌，甲潑尼龍(40 mg，iv，q.d)、丙種球蛋白(15 g，iv.gtt，q.d)等，并持續腎臟替代療法(CRRT)和呼吸機輔助通氣。患者感染性休克有所糾正，但各器官功能未有恢復。后期患者出現多器官功能損害(腦、心、肺、肝、腎、血液)和DIC，尤以凝血功能障礙明顯，出現皮膚、口腔黏膜、消化道、呼吸道出血和失血性休克，予補充凝血物質及血容量不能糾正。于3月8日因肺出血搶救無效死亡。

2 討論

長期應用糖皮質激素者，由于機體免疫功能尤其是細胞免疫功能下降，易導致病毒、細菌、真菌等感染的發生率增加。此例患者罹患重癥水痘致死，同時合并肺部感染和鵝口瘡，很大程度上是長期服用潑尼松免疫抑制的不良結果。成人每日給予潑尼松≤7.5 mg很少引起不良反應，≥15 mg且長療程使用則發生率明顯增加，建議使用糖皮質激素取得療效后及時減至維持量[2]。由于糖皮質激素抑制網狀內皮系統合成干擾素，使參與吞噬細胞作用的白細胞下降，促使病毒在體內增殖及擴散，水痘感染時一般禁用激素治療[3]。但對于長期、大劑量應用糖皮質激素者，尤其罹患感染時，機體對激素的需要量增加，不可驟停激素以免發生醫源性腎上腺皮質功能不全。《2012 SSC膿毒癥和感染性休克指南》推薦，經足夠液體復蘇后仍需要升壓藥來維持血壓，血乳酸濃度持續>4 mmol/L的感染性休克者，可靜脈給予糖皮質激素治療[4]。故此例患者感染水痘并膿毒性休克后，每日給予40 mg甲潑尼龍靜脈推注，等效劑量相當于200 mg氫化可的松，有效的抑制了炎癥反應，促進了感染性休克的糾正。但建議給藥方式調整為持續靜脈輸注以減少高血糖的發生率，進一步優化治療方案[5]。

對健康兒童無并發癥的水痘感染，一般只需對癥治療，抗病毒藥物不能減少他們并發癥的發生率，但對成人或免疫功能減弱者可能有益[6]。膦甲酸鈉為焦磷酸鹽類似物，無需胸腺嘧啶核苷激酶的磷酸化和激活，直接抑制病毒特異性的DNA多聚酶和逆轉錄酶，能有效治療對阿昔洛韋耐藥的水痘病毒感染[7]。對于此例合并基礎腎病的患者，值得警惕的是膦甲酸鈉的高度腎毒性[8]，該藥可與不同金屬離子形成晶體堵塞腎小管或集合管，其降解產物可引發毒性免疫性反應或超敏反應，誘發腎小管間質損傷，進而導致急性腎衰竭。患者用藥期間，在水化、利尿及持續CRRT治療下，后期腎功能指標尚能維持在正常水平。

丙種球蛋白在治療水痘中的臨床獲益已得到治療個案肯定[9, 10]，它通過中和入侵的VZV、促進NK細胞增殖，與抗病毒藥物發揮協同作用，療效與水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白相當[11]。有研究者認為對于免疫功能低下的水痘感染者一旦確診，應立即給予免疫球蛋白治療直至臨床轉歸[9]。此例患者發疹第四天入院，當晚因感染性休克立即給予大劑量丙種球蛋白沖擊治療2 d，但并沒有改變其預后，除了診治延誤外，丙種球蛋白應用時間不足可能也是原因之一。然而，鑒于指南并未推薦膿毒癥和感染性休克者應用丙種球蛋白[4]，該藥在治療水痘中的療效仍需要大規模的臨床試驗得以證實。

對于健康人群，水痘疫苗能有效預防80%左右的水痘和100%的重癥水痘，而且不良反應較少、耐受性良好[12]。免疫功能低下者由于不能有效抑制疫苗減毒病毒的復制反而會導致水痘感染，成為水痘疫苗接種的禁忌人群[13]。但亦有研究表明，在免疫功能抑制之前，或是免疫抑制狀態被減弱后接種，水痘疫苗還是可能安全地部分或完全保護免疫功能低下者，減少他們發生水痘及并發癥的危險[14]。無論對于健康者或是免疫功能低下者，水痘疫苗似乎都有必要成為我國兒童常規免疫接種項目，部分免疫功能低下者可能從中獲益[15]。

[1] Wiegering V, Schick J, Beer M, et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients - a single centre 6-years analysis. BMC Pediatr, 2011,11:31.

[2] 馬茂森. 糖皮質激素的副作用及并發癥治療. 中國城鄉企業衛生, 2011,26(3):34-36.

[3] 徐蘇, 張靜. 激素致水痘重癥化7例分析. 中國誤診學雜志, 2011,11(22):5449-5449.

[4] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med, 2013,41(2):580-637.

[5] Weber-Carstens S, Deja M, Bercker S, et al. Impact of bolus application of low-dose hydrocortisone on glycemic control in septic shock patients. Intensive Care Med, 2007,33(4):730-3.

[6] Rajan P, Rivers JK. Varicella zoster virus. Recent advances in management. Can Fam Physician, 2001,47:2299-304.

[7] Hatchette T, Tipples GA, Peters G, et al. Foscarnet salvage therapy for acyclovir-resistant varicella zoster: report of a novel thymidine kinase mutation and review of the literature. Pediatr Infect Dis J, 2008,27(1):75-7.

[8] Jacobsen T, Sifontis N. Drug interactions and toxicities associated with the antiviral management of cytomegalovirus infection. Am J Health Syst Pharm, 2010,67(17):1417-25.

[9] Lu YC, Fan HC, Wang CC, et al. Concomitant use of acyclovir and intravenous immunoglobulin rescues an immunocompromised child with disseminated varicella caused multiple organ failure. J Pediatr Hematol Oncol, 2011,33(8):e350-1.

[10] 陳素梅. 大劑量丙種球蛋白治療腎病綜合征合并水痘1例. 臨床合理用藥雜志, 2011,4(5):132-132.

[11] Maranich AM, Rajnik M. Varicella-specific immunoglobulin G titers in commercial intravenous immunoglobulin preparations. Pediatrics, 2009,124(3):e484-8.

[12] Seward JF, Marin M, Vazquez M. Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: a review. J Infect Dis, 2008,197 Suppl 2:S82-9.

[13] Galea SA, Sweet A, Beninger P, et al. The safety profile of varicella vaccine: a 10-year review. J Infect Dis, 2008,197 Suppl 2:S165-9.

[14] Levin MJ. Varicella vaccination of immunocompromised children. J Infect Dis, 2008,197 Suppl 2:S200-6.

[15] Zhang Y, Zang GQ, Tang ZH, et al. Universal varicella vaccination needs to be high on the agenda in China. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2012,54(4):237-8.

One case of septic shock, multiple organ failure and disseminated intravascular coagulation in varicella infection

ZHANGJing,ZHOUBo,ZOUShang-rong.

PharmacyDepartmentofTheEighthPeople’sHospitalofGuangzhou,Guangzhou510060,China

Objective To analyse the clinical characteristics of varicella in patients with long-term application of glucocorticoids and investigate the treatment and prevention of severe varicella. Methods By reviewing the literature at home and abroad about sever varicella and its complications, the clinical manifestations and main medicines of this case is analyzed. Results Individuals with underlying glucocorticoids-induced immunocompromise are at high risk of developing sever, life-threatening varicella, positive antiviral therapy with glucocorticoid should be given as soon as possible. But more work should be done to confirm the clinical benefit of combining immunoglobulin. Preventive vaccination of varicella at certain period of time can reduce the risk of varicella and its complications. Conclusion Patients with long-term application of glucocorticoids should be alert to the occurrence of intensive varicella, applying active antiviral therapy with glucocorticoid is necessary, and some of them may benefit from preventive inoculation of varicella vaccine.

Glucocorticoids;Varicella;Septic shock;Multiple organ failure;Disseminated intravascular coagulation

510060廣州市第八人民醫院藥劑科

鄒尚榮