小兒喘息性疾病相關基因多態性的研究進展

何月賢 宋文秀 趙維笑

小兒喘息性疾病是指一組具有喘息癥狀的呼吸道綜合征，可由多因素共同造成，包括多種呼吸道疾病，但主要是指小兒支氣管哮喘、毛細支氣管炎等常見的呼吸道疾病，其發病機制尚未完全明確。近年來，隨著對基因遺傳研究的不斷深入，人們逐漸認識到遺傳機制的差異是許多疾病發生、發展的內因。現就國內外報道有關小兒喘息性疾病中支氣管哮喘、毛細支氣管炎相關基因多態性的研究現狀加以綜述。

1 基因多態性

基因多態性（Gene polymorphism）是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態性（genetic polymorphism）。各種生物都能通過生殖產生子代，子代和親代之間不論在形態構造或生理功能的特點上都很相似，這種現象稱為遺傳。但是，親代和子代之間，子代的各個體之間不會完全相同，總會有所差異，這種現象叫變異。遺傳和變異是生命的特征。生物體具有的遺傳性狀稱為表型或表現型；所具有的特異基因成分稱為基因型。表型是基因型與環境因素相互作用的結果。遺傳物質是相對穩定的，但又是可變的。遺傳物質的變化以及由其所引起表型的改變稱為突變，包括染色體畸變和基因突變。在染色體中某一點上發生化學改變又稱為點突變。

生物群體基因多態性現象十分普遍，其中，對人類基因的結構、表達和功能研究比較深入。人類基因多態性既來源于基因組中重復序列拷貝數的不同，也來源于單拷貝序列的變異，以及雙等位基因的轉換或替換。按引起關注和研究的先后，通常分為3大類：DNA片段長度多態性、DNA重復序列多態性、單核苷酸多態性。

1.1 DNA片段長度多態性（FLP） 又稱限制性片段長度多態性，是由于單個堿基的缺失、重復和插入所引起限制性內切酶位點的變化，而導致DNA片段長度的變化，這是一類比較普遍的多態性。

1.2 DNA重復序列多態性（RSP） 特別是短串聯重復序列，如小衛星DNA和微衛星DNA，主要表現為重復序列拷貝數的變異。小衛星DNA由15～65 bp的基本單位串聯而成，總長通常不超過20 kb，重復次數在人群中是高度變異的。這種可變數目串聯重復序列決定了小衛星DNA長度的多態性。微衛星DNA的基本序列只有1～8 bp，而且通常只重復10～60次。

1.3 單核苷酸多態性（SNP） 即散在的單個堿基的不同，包括單個堿基的缺失和插入，但更多的是單個堿基的置換，在CG序列上頻繁出現，這是目前備受關注的一類多態性。SNP通常是一種雙等位基因或二態的變異，大多數為轉換，作為一種堿基的替換，在基因組中數量巨大，分布頻密，而且其檢測易于自動化和批量化，因而被認為是新一代的遺傳標記。

2 支氣管哮喘相關基因多態性的研究

支氣管哮喘（哮喘）主要以呼吸道高反應及慢性炎癥為主要特征，尤其在兒童中發病率高，是由環境因素和遺傳因素相互作用的一種多基因性遺傳性疾病，有明顯的家族聚集趨勢，哮喘患兒及其家現庭成員患過敏性疾病和特應性體質者明顯高于正常人群，研究表明，單卵雙生較雙卵雙生子哮喘的發病率高[1-3]。已發現多個染色體區域與哮喘相關，包括1q31-32、4 q13、5q31-32、11q13、17q21、20p等。其中在兒童哮喘中研究較明確的是染色體5q31-32區域的ADRB2、白細胞介素（interleukin，IL）4、IL13及近幾年發現的與哮喘的發病關系密切的ORMDL3基因和CHI3L1基因。

2.1 染色體5q31-32區域 許多與哮喘發病機制有關的編碼炎癥細胞因子的基因位于染色體5q31-32區域，這些細胞因子在哮喘炎癥的觸發和持續過程中起到重要作用，其基因多態性與哮喘遺傳易感性密切相關。如編碼Th2類細胞因子的基因，從中心粒到端粒依次為IL-13、IL-4、IL-5、IL-3、IL-9、IL-12、干擾素、調節因子等。Postma等[4]研究指出染色體5q31-32區域存在哮喘易感基因，調控自身抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的反應性，其中ADRB2、IL-4、IL-13、ADAM33等基因是這個區域的研究熱點。

2.1.1 ADRB2基因 β2腎上腺能受體（ADRB2）基因編碼β2腎上腺能受體，β2腎上腺素能受體功能低下可能是哮喘的重要發病機制之一，ADRB2的多態性除了導致腎上腺素能受體功能改變外，在哮喘的發生、嚴重程度、治療效果上也起著重要的作用，因此該基因的多態性成為了哮喘的一個研究熱點。Turki等[5]發現在變異型哮喘患者中，ADRB2基因第16位氨基酸出現甘氨酸比精氨酸的頻率高。ADRB2上第16位氨基酸與氣道痙攣有關，其多態性可導致氣道痙攣活性物質的過度表達，對哮喘的發生起重要作用。

2.1.2 IL-4和IL-13 IL-4和IL-13都是由TH2細胞產生的多效性細胞因子，兩者有20%～25%的同源性，在功能上有許多相似之處，在哮喘的發生發展中起重要作用。IgE是哮喘中一個重要的效應分子，與氣道高反應性密切相關，IL-4和IL-13是僅有的兩種可以直接促進IgE合成的細胞因子。Kabesch等[6]研究發現IL-4基因中的某些SNP在哮喘的發生及血清總IgE調節方面起著重要作用。June等[7]研究發現IL-13可以促進某些收縮蛋白（DAG）基因和鈣泵調節因子相關基因的表達，促進氣道平滑肌的收縮，引起氣道高反應性。另外，研究發現IL-4和IL-13通過多種作用機制參與呼吸道重塑的病理生理過程。高水平的IL-4通過增加纖維母細胞的增生和膠原質的合成而促進慢性呼吸系統疾病晚期肺纖維化的發生。Saito等[8]發現IL-13能刺激成纖維細胞活化增殖及產生纖維素并能刺激人肺纖維細胞向成纖維細胞分化。

2.1.3 ADAM33基因 金屬蛋白酶33（ADAM33）基因于2002年首次發現，該基因編碼的蛋白質具有蛋白酶活性。在不同人群中病例對照及家系研究提示ADAM33基因可作為哮喘的候選基因。ADAM33基因表達在肺的成纖維細胞及支氣管平滑肌細胞表面。反復上皮損傷，可能通過上皮-間充質細胞的信息交流引起該基因產物過度表達以及修復機制的異常，導致了哮喘的發生發展及氣道重塑的形成。研究發現，該基因的SNP片段BC+l，在調節ADAM33基因表達上起著重要作用[9]，其不僅可以抑制ADAM33基因表達，還可以調控mRNA，或許可以通過利用這一點抑制ADAM33基因表達，進而抑制哮喘的發病進程，其抑制劑有望于哮喘疾病治療。

2.2 ORMDL3基因 血清類黏蛋白1樣蛋白3（ORMDL3）基因位于染色體17q21區域，全基因組關聯研究（GWAS）報道顯示，ORMDL3基因是迄今為止發現的與哮喘關聯最有充分證據的基因。Moffatt等[10]發現染色體17q21內ORMDL3基因SNP位點與兒童哮喘易感性顯著關聯，同時發現該標記與ORMDL3基因的轉錄水平亦關聯。Tavendale等[11]發現ORMDL3鄰近的NRG1和ERO1LB基因控制著ORMDL3基因的表達，且發現ORMDL3基因的表達受到藥物影響甚小，主要是在基因水平進行調節。

2.3 CHI3L1基因 CHI3L1基因位于人類染色體1q31-32的高度保守區，已發現CHI3L1基因存在多個SNP，并與哮喘發病具有相關性，其編碼產物YKL-40參與氣道炎癥及重構，并與肺功能損害及哮喘嚴重程度相關。Zhu等[12]在急性小鼠哮喘模型中發現肺內AMCa和CHI3L1基因表達均上調。Ober等[13]發現CHI3L1基因的一個啟動子SNP（-131cc）不僅與血清YKL-40的水平有關，而且與哮喘及肺功能具有相關性。Tang等[14]報道了CHI3L1基因的編碼產物YKL-40在哮喘患者組比健康對照組的水平顯著升高，哮喘急性加重組的血清YKL-40水平比穩定組及對照組高。另外，血清YKL-40的水平與血清總IgE水平及外周血嗜酸粒細胞百分比呈正相關，與肺功能呈負相關。韓國的Sohn等[15]發現CHI3L1基因啟動區域的9-247C/T和第7內含子的IVS7+82C/T均與變態反應性密切相關。

3 毛細支氣管炎相關基因多態性的研究

毛細支氣管炎是一種小兒常見的間質性肺炎，多發生于2歲以內的嬰幼兒，尤以6個月內的嬰兒多見，可由多種病原體感染所致，但主要是由呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起。毛細支氣管炎患兒存在氣道高反應性，氣道分泌物和血中發現大量類似哮喘患者的炎性物質。研究發現，患毛細支氣管炎后，約33%～50%的患兒可反復喘息，最終發展為哮喘[16]。RSV感染后的毛細支氣管炎是一個受多種因素影響的疾病，疾病的嚴重程度和預后受遺傳因素的影響。有過敏或哮喘史的患兒，患RSV毛細支氣管炎后3年的哮喘患病率為54%，與無家族史者相比有統計學差異[17]。隨著分子生物學技術的廣泛應用，近年來對RSV所致毛細支氣管炎的基礎和臨床研究都取得了較大的進展。研究表明，基因的多態性和RSV易感性相關，IL-8、4、10等均存在基因多態性，且可能與RSV毛細支氣管炎的發生發展及預后相關。

3.1 IL-8 IL-8基因位于人4號染色體長臂上，是趨化性細胞因子，由單核巨噬細胞產生，可以促進炎癥細胞趨化和誘導細胞增殖。研究表明，IL-8基因具有多態性，且與RSV毛支有密切聯系，Smyth等[18]研究顯示，RSV毛支患兒鼻咽分泌物中IL-8的水平明顯增高，且IL-8水平與疾病的嚴重程度有關。英國學者Hull等[19]發現因RSV毛支住院的患兒IL-8等位基因IL-8-251A頻率明顯增高，提示這種遺傳差異可能導致患兒疾病嚴重程度的不同。IL-8另外8個SNPs位點，分別是G-3121C、C-2901T、-1722insT、G396T、C781T、1238insA、T1633C、A2767T，其中 -251A/781T單倍體與嚴重RSV毛支有重要關系[20]。Tian等[21]發現IL-8基因啟動子區-251A/T基因多態性與RSV毛支炎易感性相關，其很可能是嚴重RSV毛支炎患兒再發喘息的標志。張亞麗等[22]發現IL-8-251A和781C形成的AC單體型與RSV毛細支氣管炎易感性相關， 即部分RSV毛細支氣管炎的易感基因可能存在于含有AC單體型的基因片段或與該段基因緊密連鎖。另有學者研究了IL-8的6個SNPs位點（-251A、+396G、+781T、+1238delA、+1633T、+2767T），這些基因型與RSV毛支的嚴重程度及疾病易感性相關，其機制可能在于上述基因型能增加IL-8的轉錄[23]。

3.2 IL-4 許多研究表明，急性RSV毛支患兒鼻咽分泌物中IL-4水平明顯增高，董琳等報道RSV毛支患兒血清中IL-4水平亦明顯增高[24-25]。IL-4對RSV感染引起的氣道高反應性也有重要的調節作用[26]。韓國學者發現韓國人群中IL-4的6個SNPs位點分別是T-1098G、T-589C、C-144T、T-33C、G+8375A、A+8412C，因嚴重RSV感染住院的患兒IL-4-589T過度表達，引起IL-4轉錄增加，從而誘發喘息[27]。Hoebee等[28]亦報道，嚴重RSV毛支患兒IL-4-590T過度表達，大于6個月的患兒IL-4-509T和IL-4受體Q551R頻率增高，表明RSV毛支病情的嚴重程度與IL-4和IL-4受體基因變異相關。黃志英等[29]發現IL-4受體A鏈（IL-4RA）50 Ⅱ基因型及576R等位基因攜帶者與RSV毛細支氣管炎NPS IL-4R水平增高相關。

3.3 IL-10 IL-10基因位于l號染色體長臂lq31-q32，是一個含178個氨基酸的單鏈糖蛋白。已發現并定位了多個人類IL-10的基因多態位點，據報道其啟動子區至少有23個SNPs，現研究最多的SNPs是位于翻譯起始部位上游的A-1082G、C-819T、A-592C三個位點。據報道IL-10與RSV毛支關系密切，RSV毛支患兒鼻咽分泌物中IL-10水平明顯增加[30]。Hoebee等[28]報道IL-10基因型與RSV感染病情的嚴重程度相關，其-592C位點與RSV毛支有密切聯系。而Wilson等[31]研究了IL-10的8個SNP位點，發現IL-10是RSV毛支炎的強烈的氣道炎癥反應的一個重要的決定因素，其中IL-10-1ll7和IL-10-3585位點基因多態性在RSV感染病情的嚴重程度上起重要作用。Helminen等[32]發現IL-10-1082A/G基因多態性與毛細支氣管炎的嚴重性相關。

3.4 其他 研究表明，RSV毛支患兒鼻咽分泌物中γ干擾素（IFN-γ）水平比非RSV感染患兒低，且IFN-γ/IL-10的比值明顯下降[33]。目前有研究顯示，IFN-γ+874位點基因多態性與美國兒童RSV下呼吸道感染的嚴重程度、住ICU的時間相關，而IL-6-174位點基因型與RSV感染患兒氧療的時間和住院時間有關[34]。張明智等[35]發現IFN-γ基因CA重復序列多態性與RSV毛細支氣管炎易感性有關，當CA重復序列大于12次時其血清IFN-γ水平較高，病情較輕，發展為重癥RSV毛細支氣管炎的可能性較低。Lahti等[36]研究表面活性蛋白（SP）-D的Met11Thr、Ala160Thr、Ser270Thr三個基因多態性位點，分析等位基因頻率發現，RSV感染組相對于對照組ll氨基酸Met/Met純合子的頻率明顯增高，雜合子頻率下降，160、270氨基酸兩組沒有顯著性差異，表明SP-D基因多態性與RSV毛支的易感性相關。轉化生長因子（TGF）-β1-509T位點變異與嬰兒RSV相關性喘息有關（P=0.0005）[37]。腫瘤壞死因子（TNF）308A等位基因與RSV毛支的易感性相關，其可能是影響RSV毛支發病的一個重要候選基因[38]。Zhang等[39]發現TNF-α-308 a可能是RSV毛支發病的重要候選基因。Toll樣受體4（TLR4）基因3UTR基因多態性與RSV感染的喘息性疾病易感性相關[40]。CC趨化因子受體5基因-2459G和-2554T等位基因變異與RSV毛支的嚴重程度也有關系[41]。Amanatidou等[42]發現趨化因子CX3C受體基因-T280M位點變異與嚴重RSV毛支的發病幾率相關，G糖蛋白在RSV毛支發病機制的CX3CR1通路中起關鍵作用，提出CX3CR1作為一個潛在的治療靶點。Zhao等[43]發現正常T細胞分泌激活因子（RANTES）基因啟動子的-28 C/G多態性與RSV毛支的易感性有關，-28 G等位基因是RSV毛支特異反應性的個人史和家族史的一個重要誘發因素。Hattori等[44]發現RANTES多態性可能與嚴重RSV毛支風險相關。Schuurhof等[45]發現IL-9基因多態性與男孩和女孩在性別差異上發生嚴重RSV毛支的風險相關。Kresfelder等[46]發現攜帶小T等位基因的維生素D受體（VDR）基因的兒童可能更易患RSV感染疾病，這種SNP被確認為是南非兒童患嚴重RSV疾病的危險因素。

4 結語與展望

患兒反復喘息不但能影響軀體的狀態，而且會加重社會和家庭的負擔，目前對小兒喘息性疾病的治療及預防尚無公認的較好的方法。隨著遺傳免疫學的發展，人們越加認識到遺傳因素與小兒喘息性疾病的重要聯系。雖然目前對這些基因進行系統分析和評估仍存在一定困難，但隨著基因流行病學的發展，對基因的研究將會獲得新的突破。從對單個基因的觀察到聯合單倍體以及相關等位基因，進行大樣本、多地域、多民族廣泛深入的協同研究，將可能獲得更多、更大的診斷價值，從而為小兒喘息性疾病的風險預測、防治和治療提供一條新的線索和途徑。基因干預可能為小兒喘息性疾病的免疫調理開辟新的道路。

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