HE4檢測在婦科卵巢癌診治中的應用

余大海 徐鵬 劉曉斌

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC，簡稱卵巢癌）是常見的婦科惡性腫瘤之一，其發病率在女性生殖系統惡性腫瘤中僅次于宮頸癌和宮體癌，死亡率卻是第一位。由于卵巢癌早期臨床癥狀不明顯，確診時大多已至晚期，因而提高其早期診斷率是延長患者生存期的關鍵。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是新近發現的卵巢癌腫瘤標志物，由于它在卵巢癌組織、癌旁組織、正常組織及良性腫瘤組織中表達水平高低不同，因而對HE4的檢測，在卵巢惡性腫瘤的診斷、監測、療效觀察及風險評估中，均具有一定的臨床價值。因此，近年來HE4在婦科卵巢癌的診治中得到越來越多的重視和運用。現就HE4的生物學特性及在卵巢癌診治中的相關臨床運用綜述如下。

1 HE4的生物學特性

HE4又稱核心表位蛋白（WFDC2），其蛋白質結構中含有4個二硫鍵核心區域和兩個由8個半胱氨酸組成的WAP結構域。從蛋白結構上講，它是一種由乳清酸性蛋白（WFDC）基因編碼的相對分子質量為3×103的分泌型糖蛋白，長12 kb左右，其基因位于染色體20q12-13.1上，該基因由5個外顯子和4個內含子組成，存在著多種剪切方式。Kirchhoff等[1]最早在人的附睪上皮細胞分離出了HE4基因的cDNA。時至今日，通過越來越多的研究和臨床實踐，人們發現了更多的有關HE4的生物學特性功能。研究發現，HE4在正常組織中不表達或低水平表達，在移行細胞癌、肺癌等多種腫瘤中有不同程度的表達，但在卵巢癌中卻高度表達[2-5]。2005年，Drapkin等[6]用免疫組織化學法，進一步發現HE4不僅在正常卵巢組織及卵巢黏液性癌中不表達，而且在不同組織類型卵巢癌中的表達情況也不盡相同，因此，這些都提示，HE4可能是一個與卵巢癌密切相關的基因，但并非是一種特異性的腫瘤相關蛋白。但根據它在不同組織中表達情況的不同，以及存在表達量的差異，就可能使其成為提高診斷卵巢癌靈敏度和特異性的一種新標志物。

2 HE4是卵巢癌早期診斷的高敏感性腫瘤標志物

卵巢癌是女性生殖器官常見腫瘤之一，病死率居婦科腫瘤之首。其臨床特點具有發現晚、轉移早、治療效果差。因此，早期發現和治療是提高患者生存率的關鍵。目前，診斷卵巢癌的主要依據有婦科檢查，影像學檢查和腫瘤標志物檢查?，F階段常用于診斷卵巢癌的腫瘤標志物是CAl25，盡管CAl25的監測可在卵巢癌的初診，是否復發以及對其診療進行調整等方面提供了重要的依據，但是，CAl25在檢測診斷卵巢癌時仍顯不足，首先，假陽性率高，其次，對卵巢癌的早期診斷陽性率過低，因此，尋找一個靈敏度高且特異性好的腫瘤標志物，對于卵巢癌的早期診斷，監測卵巢癌復發和進行治療管理尤為重要。就目前用于診斷卵巢癌的腫瘤標志物而言，HE4是早期預測診斷卵巢癌較為理想的標志物之一。國外學者通過對多達9種和14種生物標志物的測定，發現HE4表達水平最高，和其他一起檢測的腫瘤標志物相比較，HE4診斷卵巢癌的靈敏度和特異性最好，這說明HE4不僅是檢測卵巢癌最有效的腫瘤標記物，而且對早期卵巢癌的預測也具有一定的價值[7-8]。Havrilesky等[9]通過對HE4在卵巢癌不同分期表達量的測定，發現在卵巢癌不同分期中，其敏感性和特異性也不同，在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期中，敏感性分別為62.4%～82.7%和74.6%～92.5%，特異性為86.3%和96.0%。這些，也都為HE4在卵巢癌的早期預測中提供了依據。同時，有國外研究發現，由于卵巢癌分泌的HE4分子質量比CA125小，故HE4更易在卵巢癌早期分泌入血，因此，在卵巢癌早期，HE4出現及增量水平明顯早于和大于CAl25，所以，在對卵巢癌早期的診斷中，HE4的敏感性比CA125高[10-11]。在實際應用中，HE4和CA125聯合檢測，更能夠提高對早期卵巢癌的診斷。Moore等[12-14]對與卵巢癌高度相關的盆腔包塊患者進行了血清標志物的檢測，發現HE4是最佳的單用標志物。在組合標志物測定中，HE4與CA125的聯合檢測是腫瘤標志物組合中最為敏感的，不僅如此，HE4還可增加CA125的敏感性和特異性，但HE4和其他任何標志物的聯合檢測，不僅不會再增加敏感性和特異性，反而會使其降低。因此，無論單獨檢測HE4，還是和CA125聯合檢測，HE4都是目前已知對早期卵巢癌最為敏感的標志物之一，它的運用能大大地提高早期卵巢癌檢出率。

3 聯合CA125的檢測可對卵巢癌與其他婦科良性卵巢腫塊和囊腫進行鑒別診斷

單獨檢測HE4的靈敏度和特異性要優于CAl25，HE4和CAl25聯合檢測不僅能提高檢測卵巢癌的靈敏度和特異性，同時，也能對卵巢癌與其他婦科良性卵巢腫塊和囊腫進行鑒別診斷。Huhtinen等[15]研究發現，HE4在卵巢性子宮內膜異位癥中下降，在非卵巢性子宮內膜異位癥中升高，而CA125在所有類型的子宮內膜異位癥中均升高。因此，同時檢測HE4和CA125，不僅在鑒別診斷卵巢癌及卵巢子宮內膜異位癥上具有較高的準確度和靈敏度。同時，在子宮內膜異位癥的惡變傾向上也有監測作用。Li等[16]的研究數據也表明，在區分腫瘤良惡性方面，HE4比CA125更有優勢，迄今為止，在所有被檢腫瘤標志物中，HE4是與子宮內膜癌相關性最強的一種。關于這方面的研究國內起步較晚。但近年來對HE4在臨床上的研究和應用正不斷深入。王術藝等[17]對健康女性及盆腔腫物患者術前的血清HE4和CAl25濃度進行了檢測。結果發現，在HE4和CAl25表達量上，卵巢癌組明顯高于正常對照組和良性病變組，差異有統計學意義；正常對照組和良性病變組比較，差異無統計學意義；卵巢癌組術后1個月復查HE4和CAl25，均較術前明顯下降。這些說明，同時檢測HE4和CAl25，除了具有監測卵巢癌術后治療效果及有無復發外，還有助于卵巢腫瘤良惡性的鑒別。

4 聯合CA125的檢測改善卵巢癌治療的管理

HE4和CA125的單獨或聯合檢測，不僅在卵巢癌的診斷，鑒別診斷中具有一定的價值，而且在卵巢癌的治療管理中也具有一定的臨床作用。程洪艷等[18]通過對21例卵巢癌患者手術前及化療結束后的HE4和CA125水平測試發現，HE4比CA125早一個化療周期恢復正常水平，因而在病情變化中，HE4較CA125更為敏感。且HE4與CA125在卵巢癌治療過程中存在著高度相關性。因此，HE4可有助于判斷卵巢癌的治療效果。Anastasi等[19]發現在復發性卵巢癌患者血清中，HE4水平升高時間要比CA125早5～8個月，因此，監測患者血清HE4水平，可為臨床診斷和預后判斷提供更多證據。同時，Allard等[20]的研究也認為，HE4的水平變化在卵巢癌病情變化方面與CA125具有一致性，可用于監測CA125水平與臨床狀態不相符患者的病情變化，這些說明，HE4在卵巢癌的治療效果及預后判斷上具有重要作用。因此，對HE4和CA125進行聯合檢測，可根據卵巢癌患者術后HE4和CA125水平高低變化，對患者的治療方案作出及時的相應調整。所以，HE4和CA125的聯合測定，不僅有助于卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷，也有利于患者術后隨診治療及監測。

5 對卵巢癌風險進行評估分級

由于卵巢癌具有發現晚、轉移早、治療效果差，因而病死率較高。因此對卵巢癌風險進行評估分級，以便盡量做到早發現、早治療。檢測HE4以及HE4與CA125的聯合檢測可以診斷預測卵巢癌。惡性風險指數（RMI）和腫瘤發病風險模型指數（ROMA）也能對卵巢癌進行風險評估。惡性風險指數（RMI）是用來預測盆腔包塊患者卵巢癌發病風險的一種診斷模型，它是在綜合了血清CA125值、影像學積分、是否絕經的基礎上來判斷患者卵巢癌的發病風險，由于在絕經前患者CA125的檢測特異度并不高，故只能提高絕經后婦女的預測率[21]。后來，Moore等[22]經過一系列研究，構建了利用聯合監測HE4和CA125的濃度，再結合患者的絕經情況提出了卵巢惡性腫瘤發病風險模型指數（ROMA）的預測方法，憑此可對卵巢癌患者的危險進行評估分級，研究顯示，當特異度為75%時，在卵巢良性疾病與卵巢癌鑒別的靈敏度方面，ROMA比RMI高，不過，也有學者認為，在對卵巢癌的診斷敏感度上，ROMA在患者絕經前后是不一樣的，ROMA對絕經后患者的效果比絕經前患者明顯，但如果不考慮絕經狀態，ROMA評分系統的利用仍不失為一種好方法。并且，用ROMA進行風險評估，可減少醫師的主觀判斷及影像資料所帶來的差異，以便達到較為一致的診斷。因此，HE4和CA125的聯合檢測，以及ROMA的應用等，能更好地對盆腔包塊患者中患卵巢惡性腫瘤的危險進行風險評估。

綜上所述，通過目前國內外大量的臨床研究和實踐證明，HE4的檢測在卵巢癌的診斷上具有一定的優勢，尤其在卵巢癌早期，HE4的敏感度和特異度均優于CAl25及其他腫瘤標志物，同時，當HE4和CA125進行聯合檢測時，不但能提高其本身的敏感度和特異度，也可對卵巢癌與其他婦科良性卵巢腫塊和囊腫進行鑒別診斷。盡管目前對HE4在卵巢癌發病機制方面的研究尚處早期，但隨著更多臨床診療活動的開展及研究的不斷深入，勢必將進一步發現其更多新的信息，并拓寬其應用。因此，HE4不但在卵巢癌的早期診斷和鑒別診斷中具有相當的意義。而且在卵巢癌的治療、預后、監測復發以及惡性風險評估等方面也能發揮更好的作用。

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