廣泛耐藥結核病的現狀及研究進展

蔡國軍 于懷智

一般來說廣泛耐藥結核病是從結核患者的痰中產生的結核分枝桿菌, 其耐藥包括了異煙肼以及利福平耐藥, 而且也對阿米卡星、卡那霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等藥物有不同程度的耐藥性［1］。近年來WHO提出, 到2010年初廣泛耐藥結核病患者已遍布于60個國家, 而對耐藥監測造成必要的關注, 據分析報道廣泛耐藥結核病病例也會在更多的區域及國家出現, 而廣泛耐藥結核病為世界衛生帶來非常大的影響, 相關學者推測廣泛耐藥結核病流行以及傳播對人類健康的影響要超過艾滋病［2］。現在的情況已經不容小視, 國際防癆組織正在進行高科技分子的相關探究, 在全新藥物的研制上獲得了全新的突破。

1 廣泛耐藥結核病的現狀

1.1 廣泛耐藥結核病的流行情況 目前, 很多國家及地區陸續出現廣泛耐藥結核病的情況。2010年相關學者在非洲布基納法索研究時發現, 在過去四年一共出現 廣泛耐藥性結核病34例, 而其中 兩名為XDR-TB 患者, 占所有患者的六個百分點。2010年歐洲學者在歐盟等19個國家中, 調查到從2005年～2009年發生149例廣泛耐藥結核病患者。現在有很多專家把XDR- TB 和MDR-TB 患者療效進行對比, 通過分析顯示XDR -TB的臨床治療情況顯著低于MDR- TB,且( P<0.05 ) 。在治療XDR-TB新措施開發的同時, 一定要確保有高品質的診斷、治療方法還有相應的公共衛生制度去避免XDR-TB在世界范圍內的擴散。現在XDR-TB正在世界各地進行傳播, 通過相關研究證實, 其已經變成超過艾滋病, 威脅人類健康的頭號殺手。

1.2 目前沒有針對XDR-TB有效的診斷措施, 世界衛生組織報告顯示：在世界范圍內已有一百多個國家在實驗室中進行對結核分枝桿菌的研究, 且對前沿的抗結核藥品實施藥物敏感性分析, 但是可以全面開展二線抗結核藥物敏感性研究的只有不到五十個國家, 且只有幾個條件優秀的中心實驗室。那么從宏觀上去分析, 不但相關實驗室數量不多, 且操作方法基本沒有模式性可言, 更不能確保結果的精確度、可信度較低, 全面發展及應用十分困難。所以, 現在有很多 MDR/XDR-TB 患者不能得到及早的診斷, 從而更談不上可以在第一時間予以治療［3］。

2 針對XDR － TB進展的研究

2.1 傳播因素 目前已經發現 XDR-TB 新病例的區域性較為突出, 用分子水平分析發病的要素, 從而找到其傳播和新途徑。相關學者在南非納塔爾省手機的 XDR-TB 廣泛耐藥結合病菌株基因序列, 通過深入研究, XDR-TB 的傳播不是常規意義的結核分枝桿菌適應性改變以及其特有耐藥突變造成的, 而是經過基因慢慢演變、逐漸構成的菌株［4］。

2.2 快速診斷 之前對耐藥結核病診斷措施以及技術包括了：傳統表型檢測法以及基因學診斷, 而常規表型檢測法目前還在被廣泛的運用, 其對耐藥結核病的診斷是十分精準的,但是, 其需要的時間長, 而且與XDR-TB 的診斷要求不符。近年來, 一些專家采用全新的分子線性探針測定法, 快速測檢乙胺丁醇以及氟喹諾酮類藥物的耐藥程度已用于對 XDRTB 的診斷［5］。

2.3 對抗 XDR-TB 全新藥物的開發 目前, 研制抗廣泛耐藥結核病的新藥逐漸被得到重視, 本人收集到一些新藥在臨床分析上已獲得一定的效果。

TMC207, 是比利時楊森制藥科研人員發現, 目前年由Tibotec和 TB Alliance 一起進行開發, 而對 TMC207的早期殺菌情況研究顯示, 其每400 ml濃度所獲得的EBA 和異煙肼以及利福平相差不多, 目前正在臨床研究階段。

PA-824, 原由諾華開發研究, 目前由全球結核病藥物研發組織獲權實施開發, 而PA-824 為硝基咪唑并吡喃類的綜合藥物, 單劑600 ml其Cmax 達4mg/ml, 血漿半衰期為一天到四天之間, 通過臨床實踐, PA-824有著非常優秀的EBA作用。

OPC-67683, 是由日本大家制藥企業研制的硝基二氫咪哩并唔哇類藥物, OPC-67683 I 期與Ⅱb 期臨床試驗研究正在實驗中。

PNU-100480, 原由美國普強研發, 目前正由輝瑞公司實施研究, 為利奈哇胺硫代嗎琳類似物, 在美國己完成一部分安全性以及耐受性評估臨床分析, 其他臨床 I 期試驗正在進行中

加替沙星, 現在都處在臨床實踐的III 期, 且將納米技術用在靶向為藥物帶來的新動力, 期待上述藥物臨床試驗的結果, 同時也希望可以為世界防癆注入新的力量, 為廣大的廣泛耐藥結核病患者減少病痛的折磨［6］。

3 總結

廣泛耐藥結核病的治療是結核病防治工作人員面臨的一大難題之一, 世界的一些學者正致力于研究對其實施有效治療的措施, 當然新藥的開發以及應用是核心內容, 開發一種全新的抗結核藥物需要一定的時間, 而且還要研究在體外、體內以及臨床的實踐情況, 任重而道遠。不過抗結核藥物的研發前景在當今社會已經算十分開闊, 相關研究者或許可以從中獲得啟示, 在研究人員持續積極的探索中, 一定會有新突破, 以達到治療廣泛耐藥結核病的終極目標。

［1］弭鳳玲, 杜建, 徐彩紅, 等.耐多藥結核病診療管理試點地區耐藥譜與采用的標準化治療方案的對照分析.中華醫學會結核病學分會2011年學術會議論文匯編, 2011, 14(06):431-435.

［2］李清春, 吳琍敏, 王樂, 等.浙江省杭州市結核病防治規劃10年效果評價及經驗總結.2011年中國防癆協會全國學術會議論文集, 2011, 12(31):1752-1756.

［3］郝曉暉, 唐神結, 劉一典, 等.初治耐多藥肺結核臨床療效及其轉歸隊列分析研究.中華醫學會結核病學分會2011年學術會議論文匯編, 2011, 16(02):541-543.

［4］Scorpio A, Zhang Y.Mutations in pncA.a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus.Nature Med, 2011,33(12):111-113.

［5］聶玉生, 梁瑞武, 溫冬梅, 等.四種氟喹諾酮類藥物治療復治耐多藥肺結核對比研究.中國防癆雜志, 2010, 16(22):2074-2078.

［6］蔡鳳珠, 白云, 李盛, 等.上海市浦東新區2000-2009年肺結核病流行病學特征分析.華東地區第十次流行病學學術會議暨華東地區流行病學學術會議20周年慶典論文集, 2010,13(11):776-784.