廣泛耐藥結(jié)核病的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

蔡國(guó)軍 于懷智

一般來說廣泛耐藥結(jié)核病是從結(jié)核患者的痰中產(chǎn)生的結(jié)核分枝桿菌, 其耐藥包括了異煙肼以及利福平耐藥, 而且也對(duì)阿米卡星、卡那霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等藥物有不同程度的耐藥性［1］。近年來WHO提出, 到2010年初廣泛耐藥結(jié)核病患者已遍布于60個(gè)國(guó)家, 而對(duì)耐藥監(jiān)測(cè)造成必要的關(guān)注, 據(jù)分析報(bào)道廣泛耐藥結(jié)核病病例也會(huì)在更多的區(qū)域及國(guó)家出現(xiàn), 而廣泛耐藥結(jié)核病為世界衛(wèi)生帶來非常大的影響, 相關(guān)學(xué)者推測(cè)廣泛耐藥結(jié)核病流行以及傳播對(duì)人類健康的影響要超過艾滋病［2］。現(xiàn)在的情況已經(jīng)不容小視, 國(guó)際防癆組織正在進(jìn)行高科技分子的相關(guān)探究, 在全新藥物的研制上獲得了全新的突破。

1 廣泛耐藥結(jié)核病的現(xiàn)狀

1.1 廣泛耐藥結(jié)核病的流行情況 目前, 很多國(guó)家及地區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)廣泛耐藥結(jié)核病的情況。2010年相關(guān)學(xué)者在非洲布基納法索研究時(shí)發(fā)現(xiàn), 在過去四年一共出現(xiàn) 廣泛耐藥性結(jié)核病34例, 而其中 兩名為XDR-TB 患者, 占所有患者的六個(gè)百分點(diǎn)。2010年歐洲學(xué)者在歐盟等19個(gè)國(guó)家中, 調(diào)查到從2005年～2009年發(fā)生149例廣泛耐藥結(jié)核病患者。現(xiàn)在有很多專家把XDR- TB 和MDR-TB 患者療效進(jìn)行對(duì)比, 通過分析顯示XDR -TB的臨床治療情況顯著低于MDR- TB,且( P<0.05 ) 。在治療XDR-TB新措施開發(fā)的同時(shí), 一定要確保有高品質(zhì)的診斷、治療方法還有相應(yīng)的公共衛(wèi)生制度去避免XDR-TB在世界范圍內(nèi)的擴(kuò)散。現(xiàn)在XDR-TB正在世界各地進(jìn)行傳播, 通過相關(guān)研究證實(shí), 其已經(jīng)變成超過艾滋病, 威脅人類健康的頭號(hào)殺手。

1.2 目前沒有針對(duì)XDR-TB有效的診斷措施, 世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示：在世界范圍內(nèi)已有一百多個(gè)國(guó)家在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行對(duì)結(jié)核分枝桿菌的研究, 且對(duì)前沿的抗結(jié)核藥品實(shí)施藥物敏感性分析, 但是可以全面開展二線抗結(jié)核藥物敏感性研究的只有不到五十個(gè)國(guó)家, 且只有幾個(gè)條件優(yōu)秀的中心實(shí)驗(yàn)室。那么從宏觀上去分析, 不但相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)量不多, 且操作方法基本沒有模式性可言, 更不能確保結(jié)果的精確度、可信度較低, 全面發(fā)展及應(yīng)用十分困難。所以, 現(xiàn)在有很多 MDR/XDR-TB 患者不能得到及早的診斷, 從而更談不上可以在第一時(shí)間予以治療［3］。

2 針對(duì)XDR － TB進(jìn)展的研究

2.1 傳播因素 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) XDR-TB 新病例的區(qū)域性較為突出, 用分子水平分析發(fā)病的要素, 從而找到其傳播和新途徑。相關(guān)學(xué)者在南非納塔爾省手機(jī)的 XDR-TB 廣泛耐藥結(jié)合病菌株基因序列, 通過深入研究, XDR-TB 的傳播不是常規(guī)意義的結(jié)核分枝桿菌適應(yīng)性改變以及其特有耐藥突變?cè)斐傻? 而是經(jīng)過基因慢慢演變、逐漸構(gòu)成的菌株［4］。

2.2 快速診斷 之前對(duì)耐藥結(jié)核病診斷措施以及技術(shù)包括了：傳統(tǒng)表型檢測(cè)法以及基因?qū)W診斷, 而常規(guī)表型檢測(cè)法目前還在被廣泛的運(yùn)用, 其對(duì)耐藥結(jié)核病的診斷是十分精準(zhǔn)的,但是, 其需要的時(shí)間長(zhǎng), 而且與XDR-TB 的診斷要求不符。近年來, 一些專家采用全新的分子線性探針測(cè)定法, 快速測(cè)檢乙胺丁醇以及氟喹諾酮類藥物的耐藥程度已用于對(duì) XDRTB 的診斷［5］。

2.3 對(duì)抗 XDR-TB 全新藥物的開發(fā) 目前, 研制抗廣泛耐藥結(jié)核病的新藥逐漸被得到重視, 本人收集到一些新藥在臨床分析上已獲得一定的效果。

TMC207, 是比利時(shí)楊森制藥科研人員發(fā)現(xiàn), 目前年由Tibotec和 TB Alliance 一起進(jìn)行開發(fā), 而對(duì) TMC207的早期殺菌情況研究顯示, 其每400 ml濃度所獲得的EBA 和異煙肼以及利福平相差不多, 目前正在臨床研究階段。

PA-824, 原由諾華開發(fā)研究, 目前由全球結(jié)核病藥物研發(fā)組織獲權(quán)實(shí)施開發(fā), 而PA-824 為硝基咪唑并吡喃類的綜合藥物, 單劑600 ml其Cmax 達(dá)4mg/ml, 血漿半衰期為一天到四天之間, 通過臨床實(shí)踐, PA-824有著非常優(yōu)秀的EBA作用。

OPC-67683, 是由日本大家制藥企業(yè)研制的硝基二氫咪哩并唔哇類藥物, OPC-67683 I 期與Ⅱb 期臨床試驗(yàn)研究正在實(shí)驗(yàn)中。

PNU-100480, 原由美國(guó)普強(qiáng)研發(fā), 目前正由輝瑞公司實(shí)施研究, 為利奈哇胺硫代嗎琳類似物, 在美國(guó)己完成一部分安全性以及耐受性評(píng)估臨床分析, 其他臨床 I 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中

加替沙星, 現(xiàn)在都處在臨床實(shí)踐的III 期, 且將納米技術(shù)用在靶向?yàn)樗幬飵淼男聞?dòng)力, 期待上述藥物臨床試驗(yàn)的結(jié)果, 同時(shí)也希望可以為世界防癆注入新的力量, 為廣大的廣泛耐藥結(jié)核病患者減少病痛的折磨［6］。

3 總結(jié)

廣泛耐藥結(jié)核病的治療是結(jié)核病防治工作人員面臨的一大難題之一, 世界的一些學(xué)者正致力于研究對(duì)其實(shí)施有效治療的措施, 當(dāng)然新藥的開發(fā)以及應(yīng)用是核心內(nèi)容, 開發(fā)一種全新的抗結(jié)核藥物需要一定的時(shí)間, 而且還要研究在體外、體內(nèi)以及臨床的實(shí)踐情況, 任重而道遠(yuǎn)。不過抗結(jié)核藥物的研發(fā)前景在當(dāng)今社會(huì)已經(jīng)算十分開闊, 相關(guān)研究者或許可以從中獲得啟示, 在研究人員持續(xù)積極的探索中, 一定會(huì)有新突破, 以達(dá)到治療廣泛耐藥結(jié)核病的終極目標(biāo)。

［1］弭鳳玲, 杜建, 徐彩紅, 等.耐多藥結(jié)核病診療管理試點(diǎn)地區(qū)耐藥譜與采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的對(duì)照分析.中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)2011年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編, 2011, 14(06):431-435.

［2］李清春, 吳琍敏, 王樂, 等.浙江省杭州市結(jié)核病防治規(guī)劃10年效果評(píng)價(jià)及經(jīng)驗(yàn)總結(jié).2011年中國(guó)防癆協(xié)會(huì)全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集, 2011, 12(31):1752-1756.

［3］郝曉暉, 唐神結(jié), 劉一典, 等.初治耐多藥肺結(jié)核臨床療效及其轉(zhuǎn)歸隊(duì)列分析研究.中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)2011年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編, 2011, 16(02):541-543.

［4］Scorpio A, Zhang Y.Mutations in pncA.a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus.Nature Med, 2011,33(12):111-113.

［5］聶玉生, 梁瑞武, 溫冬梅, 等.四種氟喹諾酮類藥物治療復(fù)治耐多藥肺結(jié)核對(duì)比研究.中國(guó)防癆雜志, 2010, 16(22):2074-2078.

［6］蔡鳳珠, 白云, 李盛, 等.上海市浦東新區(qū)2000-2009年肺結(jié)核病流行病學(xué)特征分析.華東地區(qū)第十次流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨華東地區(qū)流行病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議20周年慶典論文集, 2010,13(11):776-784.