發現糖化血紅蛋白

在糖尿病研究領域有一項偉大的成就，但在最開始的時候，它可能還不那么被人看重。醫學博士塞繆爾·拉赫巴爾（Samuel Rahbar）曾在一次訪談中這樣形容他的重大發現：“我對它的第一印象是——這是什么？這和任何我們已知的血紅蛋白都不一樣！”它所說的正是糖化血紅蛋白（HbA1C），存在于人類血液中的一種特殊蛋白質。

拉赫巴爾博士去年十一月去世，享年83歲。雖已與世長辭，但他注定會名垂千古，因為正是他首先發現了HbA1C，當時將其命名為“糖尿病血紅蛋白”。此后這種蛋白質的檢測最終成為評價糖尿病人血糖控制的“金標準”。如果說糖化血紅蛋白是現代醫學領域最重要的生物分子之一，也絲毫不為過分。

糖化血紅蛋白反映了過去兩到三個月血糖的平均水平，其數值是非常簡單的百分比形式。不過，就是這么一個看似簡單的檢測指標，自從1968年拉赫巴爾博士發現它開始，直到它的重要意義為人們所廣泛認知，再到它如今成為眾多降糖藥物的終極目標，倒也經歷了一段頗為漫長而曲折的歷程。下面的表格以簡短的編年史形式向我們展示了，糖化血紅蛋白是怎樣一步一步走近我們的。

糖化血紅蛋白編年史

前所未有的發現

拉赫巴爾博士曾經回憶，在20世紀60年代，血紅蛋白是生物學研究領域的大熱門。血紅蛋白的任務是從肺部攜帶氧氣，通過血液流經體內所有的組織細胞，為其提供氧氣。血紅蛋白這臺“氧氣運輸機”約占每個紅細胞干重的97%，因此即使是分子生物學發展的早期，在大多數細胞中的蛋白質還很難被分離的時候，科學家就可以從血液樣本中分離出大量的血紅蛋白了。

很快研究者就發現，血紅蛋白并非只有一種類型，其中的一些特殊類型與人類的疾病有關。比如說，鐮狀細胞性貧血，就是由基因突變引起的血紅蛋白畸形，這種與鐮狀細胞性貧血相關的血紅蛋白被命名為“血紅蛋白S”。“血紅蛋白S”的發現，引發了一場尋找其他與疾病相關的血紅蛋白的大競賽。

拉赫巴爾當時還在伊朗工作，也興致勃勃地加入了這場比賽，他后來回憶：“每天早晨6點鐘，會有人專門騎著摩托車去德黑蘭大學醫院，取回許許多多裝有血液樣本的試管，而我的工作也隨之開始了。當時我每天要篩查300份不同的血液樣本，整個實驗室就像一個繁忙的工廠那樣運轉著。”拉赫巴爾選用的研究方法是蛋白電泳，可以從數量龐大的普通血紅蛋白之中分離出其他類型的微量血紅蛋白。

血紅蛋白究竟有多少種類型？最早提出將HbA1C作為臨床檢測手段的安東尼·賽拉米博士說過：“現在我們已經知道了，血紅蛋白的類型足有成百上千種。”賽拉米博士現在已經創辦了兩家制藥公司并擔任董事長職務。

有一天，拉赫巴爾在研究一份血液樣本的時候，發現了一種他前所未見的血紅蛋白。對照該病人的病歷，他注意到這種血紅蛋白的提供者患有糖尿病。因此拉赫巴爾博士產生了一個偉大的設想：“或許這種神秘的血紅蛋白與糖尿病有關呢！”為了驗證這個假設，拉赫巴爾接下來又研究了47例糖尿病患者的血液樣本。“我永遠都記得那一天，那是一個周末，我去實驗室檢查那些血液樣本，結果都發現了相同的血紅蛋白。”拉赫巴爾曾回憶說，他將其稱為“糖尿病血紅蛋白”，而更正式的命名則有待進一步的研究。

“糖尿病血紅蛋白”的真面目

與此同時，世界各地的一些科學家正在用一種叫做“色譜分析”的方法研究血紅蛋白。不久，他們發現最普通的血紅蛋白A1有幾個亞型。利用色譜分析法，通過色譜儀可以看到一個大的“山峰”，這就是血紅蛋白A，以及五個小“山峰”，依次被命名為A1a、A1b、 A1c、A1d和A1e。

在拉赫巴爾找到“糖尿病血紅蛋白”之后，他查閱了大量科學文獻，隨后決定，也嘗試用色譜分析法來研究血液樣本。通過研究，很快他就意識到，“糖尿病血紅蛋白”從特征上看，應該就是血紅蛋白A1C（HbA1C）。更重要的是，拉赫巴爾發現在糖尿病人血液中，HbA1C占總血紅蛋白的7.5%至10.6%，而在沒有糖尿病的人體內，它只占血紅蛋白總數的4%至6%，這再一次將HbA1C與糖尿病聯系起來。

化學家們也開始對HbA1C感興趣，他們也發現它本質上是血紅蛋白A，因為兩者具有相同的氨基酸序列。但兩者之間有一個決定性的差別：有一個葡萄糖分子連接在HbA1C分子鏈的一端（“糖化血紅蛋白”因此得名），而一般的血紅蛋白A卻沒有這種結構。不過，當時仍然沒人知道這個葡萄糖分子是如何出現在那兒的，另外，也不清楚只有糖尿病人的HbA1C水平較高呢，還是任何人HbA1C的水平都隨著血糖濃度增加而升高？

重要的蛋白質

在隨后的幾年中，賽拉米博士進行了一系列的試驗，試圖找出HbA1C對于糖尿病有什么樣的意義。他最終證明，結合了葡萄糖的HbA1C數量與血液中葡萄糖的濃度成正比。研究發現，HbA1C水平反映了尿液中葡萄糖的水平，這意味著HbA1C可能為更好地評估血糖控制水平提供了一個絕好的機會。

賽拉米博士說：“在那時候，臨床醫生還不知道如何評價病人的血糖控制狀況。因為他們當時是通過檢測尿糖或血糖來判斷的，但尿糖和血糖帶有很大的隨機性。”而HbA1C反映的是2到3個月的平均血糖水平（因為紅細胞的壽命是2~3個月），美國國家衛生研究院臨床中心的專家說：“現在情況不同了，因為HbA1C可不會欺騙你。”

在20世紀70年代末，有人開發出第一代商業化的檢測HbA1C的設備，但是臨床醫生都不愿意使用，因為當時還沒有證據表明HbA1C檢測能幫助患者改善病情。直到1993年，糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）的結果發表，HbA1C這才真正引起世人矚目。在該試驗中，采用HbA1C作為檢測指標，對受試者采用強化治療以保持HbA1C盡可能接近正常水平。研究表明，HbA1C值越接近正常，患者的眼、神經、腎臟并發癥風險就越低。在預測糖尿病并發癥高風險方面，HbA1C遠遠比血糖自我檢測具有優勢。這項試驗的結論奠定了HbA1C作為1型糖尿病人檢查“金標準”地位的基石。

直到1998年，研究者公布了英國前瞻性糖尿病研究的結果，這項研究類似于DCCT，但它同時也包括了2型糖尿病人，HbA1C再次證明了自己的重要性。這兩項研究引出了一個建議，就是糖尿病患者的HbA1C應保持在7%或更低。當然，近年來隨著人們對治療方案的效應-風險-開銷-收益的綜合考量，HbA1C的控制目標已經變得更加個體化，而不再是“一刀切”的某個固定數值。如今，專家建議糖尿病患者每年檢查HbA1C兩到四次。醫生和患者憑借HbA1C數值來確定藥物的選擇和用量，以及評估生活方式的改變對血糖的影響。

HbA1C的其他作用

很長一段時間以來，科學家們還不十分肯定HbA1C是否真實的反映了平均血糖水平，并沒有一個很好的方法來證實這個假設。血糖值在漫長的一天里會不停地波動，即便是用血糖儀測試數次，也沒有辦法提供一個非常完整的血糖波動圖譜。

因此，動態血糖監測系統（CGMs）應運而生，這套系統每隔幾分鐘就會測一次血糖，研究者終于有辦法看到HbA1C是否與平均血糖水平相契合了。在2008年的一項研究中，研究人員利用動態血糖監測系統證實了平均血糖水平與HbA1C一致，證明了HbA1C檢測的有效性。現在，HbA1C檢測結果可以轉化為估計的平均葡萄糖值（如下表）。

除了用于血糖控制的評估之外，近年來HbA1C還作為臨床檢測手段用于診斷糖尿病和糖尿病前期。HbA1C低于5.7%一般被認為是正常的，而達到6.5%及以上則支持糖尿病的診斷，HbA1C介于5.7%與6.5%之間則預示著糖尿病前期。

從1968年HbA1C首次被發現直到今天，越來越多糖尿病患者和醫生已經學會運用HbA1C來預防并發癥和改善健康狀況。2012年6月，拉赫巴爾博士獲得了美國糖尿病協會頒發的“塞繆爾·拉赫巴爾杰出探索獎”。

拉赫巴爾晚年的大多數時間都是在美國加州杜瓦提市“城市希望國家醫療中心”度過的，他每天早晨5點起床，5點半就來到實驗室開始一天的研究，日復一日，直至2012年11月與世長辭。他的事業留給世人極為寶貴的遺產，由他發現的HbA1C，在可預見的未來仍將會在每個糖尿病患者的生命中展現出重要的意義。