高齡胃腸腫瘤患者術中腹腔區域性緩釋化療臨床觀察

杜海鵬，戚峰

（天津醫科大學總醫院普通外科，天津300052）

胃腸惡性腫瘤的治療通常采用外科手術和術后輔助放化療為主的綜合治療。術后輔助化療可以提高3～5年生存率，但是，老年患者常合并循環、呼吸系統等疾病，難以實施而無法從中受益，因而術后5年復發轉移率仍居高不下，維持在30%～50%[1]。有學者提出術中腹腔化療可以提高腫瘤患者生存率[2]，并有學者研究腹腔區域性緩釋化療在大腸癌患者術后安全有效[3]。我院自2006年12月開展術中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶進行早期區域性化療，取得一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組56例均為Ⅱ、Ⅲ期胃腸惡性腫瘤患者，家屬均拒絕術后輔助化療?；颊甙醋栽阜殖芍委熃M（術中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶）和對照組。治療組36例，男21例，女15例；年齡70～82歲（中位年齡75歲）；其中胃癌8例，結腸癌18例，直腸癌10例。對照組20例，男13例，女7例，年齡70～81歲(中位年齡74歲)；其中胃癌4例，結腸癌10例，直腸癌6例。兩組患者均合并基礎疾?。ㄖ饕歉哐獕骸⑿募∪毖⒙詺夤苎?、糖尿病等），其中合并兩種疾病分別為20例和10例；3種疾病分別為10例和5例。兩組患者腫瘤部位組成無統計學差異（χ2=0.052，P<0.05）。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 胃癌采取D2術式，結腸癌行標準結腸癌根治術，直腸癌行TME手術，均進行R0手術。

1.2.2 區域性化療方法 治療組在手術結束關腹前將緩釋氟尿嘧啶植入劑（商品名：中人氟安，先聲藥業有限公司生產）均勻植入瘤床、腫瘤病灶區域和相應淋巴回流區域（可疑亞臨床腫瘤病灶區域），根據藥品說明（0.2～0.5g/m2）結合患者體表面積計算得出總劑量為600～800mg；每一植藥點劑量最多不超過150mg；植入的藥物距吻合口距離≥3cm。

1.2.3 觀察指標 近期指標：術后3d復查血常規、肝腎功能，觀察術后第2天腹腔引流量、腸蠕動恢復時間、出現并發癥（有無傷口液化和感染、吻合口漏、腹膜炎、腸梗阻等）及1年內腫瘤復發情況（轉移、復發包括吻合口復發、局部淋巴結轉移、腹膜種植、肝轉移等）。遠期療效：以總體生存率及無病生存率作為預后評價指標，超聲、內鏡、CT作為局部復發的檢查手段。

1.3 統計學方法 計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，Kaplan-Meier方法計算總體生存率及無病生存率并采用Log Rank法檢驗統計量。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的療效 兩組病人術后第2天腹腔引流量、并發癥發生率及腸功能恢復時間無顯著差異（P＞0.05）。轉移、復發情況，治療組2例（肝轉移1例、淋巴結轉移1例）；對照組6例（肝轉移2例、淋巴結轉移3例、腹膜轉移1例），兩組間轉移、復發發生率有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。治療組與對照組總體生存率比較（χ2=4.746，P＜0.05）及無病生存率（χ2=4.041，P＜0.05）比較差異有統計學意義，見圖1和圖2。

表1 兩組局部復發率、安全性比較Tab 1 The comparison of local recurrence and safety between the two groups

圖1 兩組總體生存率比較Fig1 The comparison of overall survival between the two groups

圖2 兩組無病生存率比較Fig2 Thecomparison of disease-freesurvivalbetweenthetwogroups

2.2 腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的毒副作用 兩組的紅細胞計數在手術前后及組間均無差異（P＞0.05），兩組術后白細胞計數與術前相比均有顯著升高（P＜0.05），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），治療組未出現骨髓抑制，兩組手術后肝腎功能變化與手術前相比均有差異（P＜0.05）。詳見表2、3。

表2 兩組血常規、肝腎功能差別比較Tab 2 The comparison of blood routine,liver/kidney function difference between the two groups

表3 各組治療前后血常規、肝腎功能變化比較Tab 3 The comparison of the blood routine,liver and kidney function of the two groups before and after treatment

3 討論

Fisher的動物實驗發現原發病灶切除24h內殘留的癌細胞就會發生動力學的改變，大量的G0期細胞進入增殖期，1周后即可增長為肉眼可見的病灶，所以原發病灶切除術后7d內殘留癌細胞對腹腔內化療最敏感，是進行化療的理想時間[4]，術中腫瘤細胞的脫落種植和微小殘留是局部復發的兩大重要因素[1]。因此術后即開始化療能取得較好治療效果。

高齡患者由于基礎疾病多以及手術后恢復慢，術后很難接受或完成規范化的化療，更別說術后早期進行化療，無法從化療中受益，在很大程度上影響胃癌和大腸癌的療效。術后輔助化療在延長胃腸道癌患者生存期的同時，對患者生存質量有雙重作用。一方面通過治療使生存期延長，另一方面由于老年人本身存在著免疫功能和生理功能下降，常常因化療而使生活質量降低，故采用合理的化療方式，提高患者生存質量，對高齡患者顯得尤為重要[5]。

杜衛東等[6]研究發現，高齡病人術后常規靜脈化療后，病人CD4+/CD8+和NK細胞等細胞免疫學指標明顯下降，而實施腹腔化療后的病人，上述細胞免疫指標無明顯變化。故認為采用腹腔化療方式對高齡惡性腫瘤患者的細胞免疫功能影響較小，有利于病人免疫功能的及時恢復。

腹腔化療是預防術后復發轉移的首選措施，但腹腔內化療的療效有一定的局限性，主要原因是化療藥物的水溶劑在腹腔內的作用時間一般僅為6～ 8h，其次化療藥物從表面滲透入腫瘤的深度亦有限，化療效果就會受到很大影響[7]，只能對部分腹腔游離的癌細胞進行殺滅，無法進一步殺滅區域淋巴結、腹膜及其他可能的亞臨床轉移灶[2]。近來，一種新型的植入用緩釋氟尿嘧啶制劑得到重視，其優點在于：（1）釋藥期長達240h，作用持久。（2）經靶位植入后，局部組織濃度高，藥物濃度對作用時間之積分AUC是外周血的數十到近千倍，故可大大提高療效，減輕全身不良反應。（3）一次性完成植入，操作簡單，病人易于接受。（4）組織內擴散能力強，擴散半徑達3～6cm，提高了藥物的接觸面積。（5）腹腔相關并發癥少，安全性好。5-氟尿嘧啶緩釋劑是固體緩釋植入劑，術中即時植入5-氟尿嘧啶緩釋劑可行區域性緩釋化療，殺滅微轉移灶，預防復發和轉移，其在消化道腫瘤治療中廣泛應用[8]。在胃癌中魏國等[9]及在直腸癌中張套林等[10]報道術后局部復發率和不良反應率均顯著低于對照組。利仕文等[11]報道胃腸道腫瘤術中植入氟尿嘧啶緩釋劑化療的2、3年生存率治療組顯著高于對照組。

本研究對36例高齡胃腸癌患者實施了早期腹腔區域化療，術中將600～800mg緩釋氟尿嘧啶均勻植入瘤床、腫瘤病灶區域和相應淋巴回流區域。本研究在術后引流量、腸蠕動時間、并發癥及紅細胞、白細胞計數及谷丙轉氨酶、肌酐比較上，結果顯示兩組病人手術后毒副反應及安全性指標無明顯差別，表示高齡病人使用緩釋氟尿嘧啶制劑是安全的，具有良好的耐受性，并沒有增加老年病人的毒副反應；同時使用緩釋氟尿嘧啶制劑的病人近期局部復發率明顯低于不使用者，且在總體生存率及無病生存率比較上治療組高于對照組，進一步證實上述文獻的觀點，表明在患者不采取輔助化療的前提下術中植入緩釋氟尿嘧啶制劑是預防高齡胃癌和大腸癌術后復發、轉移及提高總體生存率及無病生存率的有效途徑，且不增加患者毒副反應，耐受性好，可以在臨床推廣。但是由于本組病例較少，病例較分散，術后隨訪時間不夠長，對于患者的有效性還有待進一步地臨床觀察。

［1］ 雷文章，程中，李立，等.5－氟尿嘧啶對直腸癌術后骶前手術間隙灌注化療的臨床研究[J].華西醫藥雜志，2003，18（1）:67

［2］ 朱正綱.術中腹腔內溫熱化療在胃癌外科綜合治療中的臨床意義[J].外科理論與實踐，2000，5（3）：138

［3］ 朱宏波，范正軍，韓宗明，等.腹腔內區域性氟尿嘧啶緩釋化療在高齡大腸癌患者術中的應用[J].山東醫藥，2009，49（34）：47

［4］ Dorudi S,Kinrade E,Marshall N C,et al.Genetic detection of lymph node micrometastases in patients with colorectal cancer[J].Brit J Surg，1998，85（1）：98

［5］ 胡明，雷建，陳遠光，等.老年胃腸惡性腫瘤術中腹腔植人緩釋氟尿嘧啶的臨床觀察[J].中國老年學雜志，2008，28（18）：18

［6］ 杜衛東，沈達明，黃春錦，等.腹腔化療對老年結直腸癌病人手術后細胞免疫功能的影響[J].大腸肛門病外科雜志，2005，11（1）:13

［7］ Silberman H.Perioperative adjunctive treatment in the management of operable gastric cancer[J].J Surg Oncol,2005,90（3）:174

［8］ 梁正，孫曉光.結直腸癌術中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的臨床研究[J].中國現代醫學雜志，2009，19（23）:3593

［9］ 魏國，畢建威，申曉軍，等.中晚期胃癌術中腹腔內植入氟尿嘧啶緩釋劑37例[J].中國腫瘤，2007，16（4）:286

［10］張套林，孫培春.直腸癌根治術植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的療效觀察[J].河南職工醫學院學報，2010，22（6）:642

［11］利仕文，鄧中南.胃腸道腫瘤術中植入氟尿嘧啶緩釋劑的臨床研究[J].右江民族醫學院學報，2010，32（4）:484