代謝綜合征患者的腦MR波譜研究

鄭曉紅，陳薇*，楊忠現,張尤橋，楊杰華，容宇，吳仁華*

MS是以胰島素抵抗為特征的一組代謝疾病的總稱，表現為肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖和胰島素抵抗[l]。MS對腦的損害是長期緩慢積累而成，腦卒中引起殘疾已到不可逆階段，關注亞臨床腦損害(高糖、高脂毒性致腦代謝障礙)尤其重要。

MR質子波譜(magnetic resonance spectro-scopy,MRS)日益廣泛應用于臨床,MRS 利用磁共振現象和化學位移作用,進行特定原子核及其化合物分析，是目前惟一用來觀察活體細胞代謝的無創性技術[2-3]。共振峰的面積與共振核的數目成正比，反映化合物的濃度，可絕對定量分析、半定量分析、相對定量分析、觀察動態。 腦部MRS主要檢測腦細胞代謝物，反映細胞結構及代謝功能。

丘腦與大腦皮質有廣泛的雙向纖維投射，參與腦內多個神經環路，扣帶回后部為邊緣系統的組成部分，側腦室后角旁白質區神經纖維豐富、集中，因而選擇背側丘腦、扣帶回后部、側腦室后角為感興趣區(ROI)進行MRS檢測。

本研究應用MRS技術了解MS患者腦細胞代謝功能，早期發現亞臨床腦損害。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2009年11月22日至2012年9月14日在本院診治的MS患者15例為病例組，健康志愿者17例為對照組。檢查一般項目包括身高、體重、血壓、血糖、血脂、神經功能相關量表評分等。進行頭顱MRI平掃及DWI、MRS檢查。考慮到倫理學影響，在研究期間病例組不停止降糖、降壓、降脂等藥物治療。

病例組15例中男4例、女11例，年齡47～70歲，平均(62.6±6.7)歲；其中≤60歲者5例，>60歲者10例，病程≥10年者12例，病程<10年者3例，15例患者病程均>5年。對照組17名中男5名，女12名，年齡50～69歲，平均(58.4±5.5)歲。兩組性別、年齡情況差別均無統計學意義(P值均>0.05)。所有受檢者均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書；本研究獲得本院倫理委員會審核批準；所有人員均為右利手。病例組入選標準：(1)符合2004年中華醫學會糖尿病分會建議的代謝綜合征診斷標準[4]；每例患者在肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常4項指標中具有其中2項或2項以上異常；(2)明確病程已滿5年；(3)明確無腦梗死或腦出血史；(4)無神經功能缺損表現，按全國第四次腦血管病學術會議制度的腦卒中患者神經功能缺損評分標準，神經功能缺損程度(NF)評分為0分；(5)頭顱CT或(和)MRI檢查只存在腔隙性腦梗死(病灶直徑<2 cm)、輕度腦萎縮、輕度動脈硬化性腦病、無出血病灶。病例組排除標準：(1)合并重大腦部疾病，如顱腦外傷、顱內腫瘤、顱內感染、化學物質或藥物中毒性腦病、多發性硬化等；(2)慢性中樞神經系統疾病史者，如帕金森病、癡呆、癲癇等；(3)顱腦手術史者；(4)合并精神分裂癥、孤僻癥等精神病者；(5)嚴重酒精依賴史及精神類藥物史者(如抗精神病藥、苯二氮卓類藥等)；(6)合并嚴重內科急癥，如心、肺、肝、腎功能衰竭、中重度貧血、嚴重電解質紊亂等。

1.2 影像檢查

所有受檢者均行頭顱MRI平掃及DWI、MRS檢查。使用美國GE公司Signa 1.5 T MR掃描儀，標準頭線圈，MR ADW 4.3工作站。常規MR掃描包括軸面T1WI、T2WI、矢狀面T2WI。

DWI序列及參數：采用SE-EPI序列，TR 6000 ms，TE 98.6 ms/FE，矩陣128×128,FOV 240 mm×240 mm，層厚7 mm，層距1.5 mm，共30層，NEX為2。

MRS掃描參數：采用2D點分辨波譜序列(point resolved spectroscopy，2D PROBE-CSI PRESS；TR 1500 ms，TE 35 ms) 進行MRS掃描，ROI定位于基底節區層面，FOV 16 cm×16 cm，NEX為1，相位×頻率18×18，矩陣512×512。勻場和水抑制均自動進行，線寬值(FMNH)<10 Hz，抑水>98%。體素大小為20 mm×20 mm×20 mm。ROI包括雙側背側丘腦，扣帶回后部、側腦室后角旁白質區。MRS掃描結束后主機產生原始文件，從ADW 4.3工作站導出，于實驗室導入UNIX系統，通過SAGE軟件聯合LCModel[2,5]，以水模為外標進行校正，得出最合適校正因子，并進行相位校正、基線校正等得出 NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計分析軟件進行數據處理，計量資料用±s表示。組內左右側對比采用自身配對樣本t檢驗。病例組與對照組比較采用兩獨立樣本t檢驗(前提應進行方差分析，所得數據呈正態分布，再進行t檢驗)。對于各組間性別比較采用卡方檢驗。高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、病程年限與各測量指標的相關性采用非參數等級相關(speamancorrelation)進行分析，以收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI、病程年限作為自變量，各測量指標作為因變量，采用多元線性回歸(逐步回歸)進行分析。方差齊性檢驗用Levene法，方差不齊時軟件自動做變量變換，用Dunnetts’C法計算概率。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 指標和評分比較結果

病例組15例，3項指標異常者8例，2項指標異常者7例。高血壓12例，血脂異常10例，肥胖9例，Ⅱ型糖尿病8例。對照組17例4項指標均在正常范圍。神經功能量表評分結果兩組一致：NF為0分，簡易智能評分(MMSE)為21～29分，日常生活能力評分(ADL)為14分，臨床癡呆評定(CDR)為0分。代謝指標SBP、DBP、TC、HDL、GLU、BMI兩組間差異有統計學意義(P值均<0.05；表1)。

表1 代謝綜合征病例組與對照組代謝指標比較(±s)Tab.1 Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

表1 代謝綜合征病例組與對照組代謝指標比較(±s)Tab.1 Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

Note:SBP:systolic blood pressure.DBP:diastolic blood pressure.BMI:body mass index.GLU:glucose.TC:total cholesterol.TG:triglyceride.HDL:high density lipoprotein.LDL:low density lipoprotein.

3.203±0.739 P value ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 Group Case SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)BMI(kg/m2)GLU(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)3.353±0.670 Control group 17 121.180±6.748 LDL(mmol/L)MS group 15 143.530±16.234 86.470±8.990 27.070±3.960 7.900±2.660 6.423±1.120 2.564±1.327 1.127±0.350 78.410±5.209 22.570±3.266 5.799±0.934 5.581±0.852 1.809±0.800 1.420±0.430

表2 病例組與對照組MRS比較(±s)Tab.2 Comparison of control group and MS group (±s)

表2 病例組與對照組MRS比較(±s)Tab.2 Comparison of control group and MS group (±s)

Note:NAA:N-acetyl aspartate.Cho:choline.Cr:creatine.

Group Cases NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr Dorsal thalamus Posterior part of lateral ventricle MS group 15 1.567±0.172 The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus 0.874±0.114 P values <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01 <0.01 1.102±0.245 Control 1.750±0.256 1.620±0.203 1.534±0.202 1.586±0.262 1.518±0.269 1.033±0.144 1.143±0.240 group 17 2.026±0.319 2.165±0.199 2.120±0.306 2.249±0.538 2.763±0.590 2.398±0.382 0.932±0.286 0.813±0.170

2.2 MRS結果

病例組、對照組分別進行組內左、右兩側腦代謝物檢測結果比較，由于兩側差異沒有統計學意義，所以只選擇右側(非優勢半球)檢測結果進行統計學分析。

2.1.1 病例組與對照組比較

(1)病例組NAA/Cr、NAA/Cho在背側丘腦、扣帶回、側腦室后角都明顯低于對照組，Cho/Cr在扣帶回、側腦室后角明顯高于對照組(P值均<0.01；表2)。(2)3項指標異常者NAA/Cr、NAA/Cho在背側丘腦、扣帶回、側腦室后角都明顯低于對照組(圖1)，差異有統計學意義(P值均<0.01)，Cho/Cr在扣帶回明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01；表3)。(3)2項指標異常者NAA/Cr、NAA/Cho在背側丘腦、扣帶回、側腦室后角明顯低于對照組，差異有統計學意義(P值均<0.01)，Cho/Cr在扣帶回、側腦室后角明顯高于對照組，差異有統計學意義(P值均<0.05；表4)。組間性別、年齡差異有統計學意義(P>0.05)。

表3 病例組3項指標異常者與對照組MRS比較(±s)Tab.3 Comparison of control group and with three components of metabolic disorder in MS group (±s)

表3 病例組3項指標異常者與對照組MRS比較(±s)Tab.3 Comparison of control group and with three components of metabolic disorder in MS group (±s)

Group Cases NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle With three components of metabolic disorder 8 1.558±0.209 1.692±0.146 1.637±0.217 1.541±0.209 1.580±0.309 1.607±0.265 1.025±0.172 1.142±0.313 1.054±0.270 0.874±0.114 P values <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 Control group 17 2.026±0.319 2.165±0.199 2.120±0.306 2.249±0.538 2.763±0.590 2.398±0.382 0.932±0.286 0.813±0.170

表4 病例組2項指標異常者與對照組MRS比較(±s)Tab.4 Comparison of control group and with two components of metabolic disorder in MS group(±s)

表4 病例組2項指標異常者與對照組MRS比較(±s)Tab.4 Comparison of control group and with two components of metabolic disorder in MS group(±s)

Group Cases NAA/Cr NAA/Cho Cho/Cr Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle Dorsal thalamus The posterior cingulate gyrus Posterior part of lateral ventricle With two components of metabolic disorder 7 1.578±0.319 1.817±0.344 1.600±0.200 1.525±0.210 1.592±0.221 1.416±0.255 1.043±0.084 1.143±0.144 1.157±0.221 0.874±0.114 P values <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 <0.01 <0.05 Control group172.026±0.319 2.165±0.199 2.120±0.306 2.249±0.538 2.763±0.590 2.398±0.382 0.932±0.286 0.813±0.170

圖1 圖A與B為正常組與3項指標異常組背側丘腦譜線圖，可見B圖較A圖的NAA譜線降低Fig.1 A and B are the spectra of posterior part of lateral ventricle in control group and three components of MS group.We could find NAA decreased in MS group than control group.

2.2.2 高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖與MRS的相關性

高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖與各測量指標的相關性采用非參數等級相關(speamancorrelation)進行分析，以收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI作為自變量，各測量指標作為因變量，采用多元線性回歸(逐步回歸)分析，結果顯示：NAA/Cr(背側丘腦)與血糖呈負相關(r=－0.187，P<0.05)，NAA/Cr(側腦室后角)與LDL呈負相關(r=－0.179，P<0.05)。

2.2.3 MS病程與MRS的相關性

(1)NAA/Cr(背側丘腦)與高脂血癥年限呈負相關(r=－0.033，P=0.000)；NAA/Cr(側腦室后角)與高血壓年限呈負相關(r=－0.028，P<0.01)，與糖尿病年限呈負相關(r=－0.029，P<0.05)。(2)NAA/Cho(背側丘腦)與高脂血癥年限呈負相關(r=－0.027，P<0.05)；(側腦室后角)與糖尿病年限呈負相關(r=－0.047，P<0.01)，與肥胖年限呈負相關(r=－0.017，P<0.05)。

2.2.4 不同年齡組與MRS的相關性

病例組各區NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr與年齡無明顯相關性(P值均>0.05)。

3 討論

目前認為NAA是神經元及軸突的標志物，NAA下降反映神經元減少、功能紊亂或軸突功能紊亂[6]。Cho是細胞膜合成和細胞分裂的標志物，與髓鞘、細胞增殖、膠質細胞膜合成、細胞營養等有關[7]。Cr是腦內肌酸化合物的總稱，Cr波峰比較穩定，常用作內標準。目前多采用NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho相對定量分析，以減少檢查中不可避免因素造成的影響。

MS中心環節是胰島素抵抗導致高胰島素血癥，進而引起動脈粥樣硬化。通過腦血管自身調節，早期血氧供應能滿足需要，不出現腦損害。長期MS，動脈粥樣硬化普遍存在，腦組織由于長期供血不足而處于慢性缺血缺氧狀態，ATP生成減少、線粒體損傷，糖酵解增強乳酸增多，脂肪氧化不全酮體增多、酸中毒，溶酶體破裂，腦細胞受損，神經元、軸突、髓鞘標志物異常，NAA/Cr、NAA/Cho降低，Cho/Cr升高。

趙燕[8]對Ⅱ型糖尿病患者MRS測定發現雙側PFC 區的谷氨酰胺和谷氨酸(Glx)/(Cho+Cr)升高，右側NAA/Cho、Glx/Cho、Glx/Cr增高、Cho/Cr 降低。本研究發現，MS組、3項指標異常者、2項指標異常者NAA/Cr、NAA/Cho(背側丘腦、扣帶回、側腦室后角)均明顯降低(P<0.01)，Cho/Cr在扣帶回、側腦室后角明顯高于對照組(P均值<0.05)升高，提示腦神經元、軸突損害(導致NAA下降)及脫髓鞘(導致Cho升高)同時存在。可見病程5年以上的MS患者已經存在亞臨床腦細胞損害，臨床認知量表評分未見明顯異常，MRS檢測卻能從細胞學的變化早期發現亞臨床腦損害。

本研究顯示，NAA/Cr與血糖、LDL呈負相關，與高脂血癥年限、高血壓年限、糖尿病年限呈負相關；NAA/Cho與糖尿病年限、高脂血癥年限、肥胖年限呈負相關。提示高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖是腦損害的獨立危險因素。病程越長，損害越嚴重。

糖尿病糖代謝紊亂，產生大量自由基導致氧化應激，引起微血管病變及血液流變學改變，管壁增厚、血管閉塞，缺血缺氧，腦神經元、軸突及髓鞘損害，表現為NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

高血壓腦內小動脈硬化，供血不足，缺血缺氧，細胞受損；血管內皮損傷，舒血管的一氧化氮、前列腺素減少，縮血管的內皮素增加，內皮素水平與動脈粥樣硬化的嚴重程度明顯正相關[9]。高血壓引起血腦屏障改變導致腦水腫，亞急性及慢性腦水腫使腦細胞受損，神經元、軸突及髓鞘損害，NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

高血脂可影響脂質代謝，導致脂質沉積，促使動脈粥樣硬化的發生，腦小動脈硬化，供血不足，引起缺血缺氧，腦神經元、軸突及髓鞘損害[10]，NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

本研究的結果表明：(1)病程5年以上的MS患者存在亞臨床腦損害。(2)糖尿病、高血壓、高血脂、肥胖是腦損害的獨立危險因素。(3)腦損害嚴重程度與MS代謝異常病程明顯相關。

MRS檢測有助于早期發現亞臨床腦損害，可定量分析、動態觀察，為早期預防腦損害提供可靠的客觀依據。

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