中草藥引起的肝損害及臨床對(duì)策探討

王莉民，曹靖玉

（1.武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000；2.甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅 蘭州 730050）

中草藥引起的肝損害及臨床對(duì)策探討

王莉民1，曹靖玉2

（1.武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000；2.甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅 蘭州 730050）

中草藥引起的肝損害除與中草藥本身的毒性有關(guān)外，還與用藥劑量、用藥時(shí)間及患者體質(zhì)有關(guān)。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，辨證施治，提高醫(yī)術(shù)，合理用藥，是防止中草藥引起肝損害的有效措施。

中草藥；肝損害；毒性

中草藥藥物性肝損害不斷被人們發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。肝臟既是藥物代謝的主要場(chǎng)所，也是藥物毒性反應(yīng)的主要靶器官。中草藥是由各種化學(xué)成分組成的，這些成分在體內(nèi)發(fā)揮藥效的同時(shí)，也有發(fā)生不良反應(yīng)的可能性，甚至對(duì)肝臟造成毒性損害。重視和正視中草藥的肝損害，探討中草藥的肝毒性，對(duì)深入開(kāi)展中草藥肝損害研究及防治，保證用藥安全、減少和杜絕藥源性肝病的發(fā)生有重要意義。本文就其原因和臨床對(duì)策作一分析和探討。

1 不同種類(lèi)可致肝損害的中草藥

根據(jù)已知中草藥所含主要有毒成分的化學(xué)性質(zhì)，可將具有肝損害作用的中草藥分為以下幾類(lèi)。

1.1 生物堿類(lèi)

生物堿為一類(lèi)含氮的有機(jī)化合物，普遍存在于各科植物中，具有很強(qiáng)的生理活性。具毒副作用的生物堿大多數(shù)侵害中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)，但也有一些生物堿具有典型的肝臟毒性，如菊科的千里光屬、款冬屬、蜂斗菜屬、澤蘭屬，紫草科的紫草屬、天芥菜屬、倒提壺屬和豆科的豬屎豆屬，它們化學(xué)結(jié)構(gòu)中的不飽和酯型吡咯雙烷生物堿，能使肝細(xì)胞的RNA 聚合酶活性下降，RNA 和D N A 的合成能力降低，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)不斷增大，引起異常核分裂，形成多核巨細(xì)胞，急性期可引起大量肝小葉中央?yún)^(qū)壞死，病變后期網(wǎng)狀纖維塌陷，出現(xiàn)肝纖維化，有的似布- 加（Budd - Chiari）綜合征，肝纖維化繼續(xù)發(fā)展形成肝硬化[1]。中藥中的川烏頭、雷公藤、喜樹(shù)、光慈菇、藜蘆、蘿芙木、常山、石榴皮、山豆根、苦豆子、石蒜、野百合、千里光、菊三七、土三七、貓尾草、大白頂草等含有的生物堿都可引起肝損害。

1.2 苷類(lèi)

苷類(lèi)是由糖和非糖成分結(jié)合而成的一類(lèi)化合物，可分為強(qiáng)心苷、氰苷和皂苷3類(lèi)。強(qiáng)心苷和氰苷引起的肝損害報(bào)道較少，含有皂苷的黃藥子、三七、商陸等都是公認(rèn)的肝毒性中藥。大鼠連續(xù)注射3天三七總皂苷450m g/k g，血液丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）顯著升高，組織病理學(xué)檢查出現(xiàn)肝細(xì)胞變性、壞死[2]。用0.28g/k g梔子苷連續(xù)灌胃3天，大鼠血清中的ALT、AST活性明顯升高，膽紅素（TBIL）含量增加；病理觀察可見(jiàn)明顯的肝細(xì)胞腫脹、壞死，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等形態(tài)改變[3]。引起肝損害的化學(xué)成分為苷類(lèi)的中藥還有黃花夾竹桃、夾竹桃、八角楓根、商陸、黃藥子、狼毒、澤瀉、虎杖、望江南子、大戟、鴉膽子、番瀉葉、何首烏等。

1.3 毒蛋白類(lèi)

引起肝損害的化學(xué)成分為毒蛋白的中藥有蒼耳子、巴豆、蓖麻子、油桐子、相思子、麻瘋樹(shù)、天花粉、蜈蚣、蛇毒、蝮蛇、葛上亭長(zhǎng)等。蒼耳子所含的毒性蛋白可引起胃腸消化道中毒，嚴(yán)重者出現(xiàn)黃疸、消化道出血、肝臟腫大壓痛，ALT、AST明顯升高，病理組織學(xué)檢查為肝臟退行性改變壞死[4]。蓖麻子的毒性成分是蓖麻堿和蓖麻毒素（即蓖麻毒蛋白）。蓖麻毒素是一種細(xì)胞原漿毒，易使肝、腎等實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生渾濁腫脹、出血及壞死。蓖麻毒蛋白的作用機(jī)制是阻斷蛋白質(zhì)的合成，和相思豆毒蛋白的機(jī)制相似；相思豆毒蛋白的毒性反應(yīng)可使肝臟壞死、淋巴充血，這是由于相思豆毒蛋白通過(guò)失活核糖體亞單位最終抑制蛋白質(zhì)的合成所致[5]。

1.4 萜類(lèi)及內(nèi)酯類(lèi)

川楝子、大戟、馬桑葉、艾葉、苦楝子等所含萜類(lèi)及內(nèi)酯類(lèi)成分能引起肝損害。川楝子的毒性成分川楝素（四環(huán)三萜），可引起急性中毒性肝炎，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝大叩痛，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞變形、胞漿透明、胞核縮小、染色質(zhì)融合成片、肝竇極狹窄、肝細(xì)胞索離散、胞核消失或變性[6]。

1.5 重金屬類(lèi)

朱砂、雄黃、輕粉、密陀僧、膽礬、鉛丹等所含重金屬為肝毒-142-性成分。朱砂中的汞主要以硫化物形式即硫化汞（HgS）存在。口服朱砂有少量汞能被胃腸道吸收，并分布于血液和全身多個(gè)臟器，可引起血、心、肝、腎、腦蓄積性中毒，肝中毒表現(xiàn)為肝細(xì)胞濁腫、變性，局灶性壞死，ALT升高[6]。

1.6 其他毒性成分

藤黃、紅茴香根、大風(fēng)子、半夏、芫花、甜瓜蒂等所含酸類(lèi)、醇類(lèi)為毒性成分；細(xì)辛、艾葉、土荊芥、蕓香、薄荷、杜衡、麝香草等所含揮發(fā)油亦可導(dǎo)致肝損害。

2 影響中草藥肝損害的相關(guān)因素

中草藥引起肝損害的原因可能是多方面的，如品種、污染（包括農(nóng)藥殘留）、炮制和制劑工藝等，而與臨床直接相關(guān)的，主要有以下幾方面。

2.1 劑量

概述中提到的肝損害，大部分與劑量過(guò)大相關(guān)，包括單次劑量與總量。

2.2 療程與配伍

療程過(guò)長(zhǎng)增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)證明，川楝子的毒性就具有一定的蓄積性。辨證論治與適當(dāng)?shù)呐湮?，不僅可提高療效，還可減少不良反應(yīng)。丁國(guó)明等[7]研究表明，黃藥子配伍當(dāng)歸可明顯減輕其對(duì)肝組織的損害程度。小柴胡及其類(lèi)方的提取劑，在我國(guó)很少有不良反應(yīng)的報(bào)道，但在日本報(bào)道較多，究其原因，可能與療程較長(zhǎng)及不注意辨證等用法有關(guān)。

2.3 個(gè)體差異

中草藥的肝損害存在明顯的個(gè)體差異，不僅表現(xiàn)在劑量上，還表現(xiàn)在對(duì)品種的敏感性上。值得注意的是很多公認(rèn)無(wú)毒的中草藥，近年來(lái)也不斷有肝損害的報(bào)道。

2.4 用法與炮制

忽視炮制或給藥途徑及劑型的選擇不當(dāng)，均可直接影響中草藥的毒性。

3 臨床對(duì)策探討

提高對(duì)中草藥藥物性肝損害的認(rèn)識(shí)，尤其是慢性肝、腎疾病或老年患者。因其對(duì)藥物的清除能力降低，免疫機(jī)能衰退，個(gè)體差異較大，臨床醫(yī)生更應(yīng)警惕中草藥藥物性肝損害等不良反應(yīng)。要重視對(duì)人們進(jìn)行中醫(yī)藥知識(shí)的宣教，避免盲目應(yīng)用既不辨證，又無(wú)明確劑量的土草藥偏方。同時(shí)，深化劑量概念，即使是一向被認(rèn)為“無(wú)毒”或“小毒”的中草藥，也應(yīng)避免盲目地大量應(yīng)用。對(duì)一些劑量尚不明確的中藥，應(yīng)從小劑量開(kāi)始。應(yīng)用中草藥要提倡辨證施治或辨證與辨病相結(jié)合，合理配伍。需要長(zhǎng)時(shí)間治療的慢性疾病，應(yīng)設(shè)置療程，間歇用藥，以減少一些藥物的蓄積。重視炮制、劑型及給藥途徑的選擇。一些肝損害作用較明確的中藥如黃藥子、菊三七等，如非十分必要，避免或慎重應(yīng)用。

無(wú)論是中藥還是西藥都具有藥物的雙重作用，需要正確認(rèn)識(shí)中草藥藥物性肝損害，引導(dǎo)人們合理有效地使用中草藥。既不能認(rèn)為中草藥是天然藥材，沒(méi)有毒副作用；也不能因?yàn)榭萍嫉陌l(fā)展，對(duì)中草藥的毒性研究發(fā)現(xiàn)得越來(lái)越多，就夸大它的毒副作用而禁止使用。

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[2]韓剛，孫輝業(yè)，董延生，等.三七總皂苷對(duì)大鼠肝臟腎臟的毒性作用[J].中國(guó)新藥雜志，2006，15（24）：2115-2118.

[3]楊紅軍，付梅紅，吳子倫，等.梔子對(duì)大鼠肝毒性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中藥雜志，2006，31（13）：1091-1093.

[4]劉玉紅，郝震峰.蒼耳子化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2003，22（1）：22-23.

[5]劉平.中草藥的肝損傷問(wèn)題[J].中華肝臟病雜志，2004，12（4）：243.

[6]劉忠恕，張金英，戴錫珍，等.朱砂引起汞吸收蓄積的實(shí)驗(yàn)研究[J].天津中醫(yī)，1986，3（2）：38.

[7]丁國(guó)明，唐迎雪.當(dāng)歸對(duì)黃藥子解毒作用的實(shí)驗(yàn)觀察[J].中草藥，1992，23（4）：192.

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1671-1246（2013）09-0141-03