培美曲塞聯合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

王曉麗　劉曉文

【摘要】 目的：觀察培美曲塞聯合奈達鉑方案治療晚期非小細胞肺癌患者的近期療效和安全性。方法：14例經病理組織學或細胞學檢查確診的ⅢB～IV期非小細胞肺癌患者，其中腺癌10例，腺鱗癌2例，大細胞肺癌1例，鱗癌1例，給予培美曲塞500 mg/m2 d1，奈達鉑25 mg/m2d1～d3方案化療，每21天為一周期，參照WHO標準觀察和評價近期客觀療效，至少2個周期評價療效。結果：14例患者均完成2個周期以上的化療，都能評價客觀療效和藥物的毒副反應，其中CR 1例，PR 5例，SD 4例，PD 4例，有效率（CR+PR）42.8%，控制率（DCR）71.4%，主要的不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應以及皮疹、發熱。結論：培美曲塞與奈達鉑聯合化療治療晚期非小細胞肺癌具有較好的療效，并且毒性反應低，患者能夠耐受，有較高的安全性，值得在臨床上進一步觀察和應用。

【關鍵詞】 培美曲塞； 奈達鉑； 非小細胞肺癌； 療效； 毒副反應

肺癌是我國常見的惡性腫瘤，其中80%為非小細胞肺癌，非小細胞肺癌是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，75%的患者發現時已是ⅢB～IV期，失去根治機會，而化療是部分患者的主要治療手段。本科于2011年1月-2012年5月利用培美曲塞聯合奈達化療方案，取得較好療效，且安全性好，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組14例，其中男8例，女6例，年齡25～74歲，平均46.5歲，均經病理及細胞學檢查確診為ⅢB～IV期 非小細胞肺癌患者。其中腺癌10例，腺鱗癌2例、大細胞肺癌1例、鱗癌1例 ，入組時患者體力狀況KPS評分≥65分；預計生存期≥3個月以上，并且有螺旋CT可以測量的客觀病灶（直徑>2 cm）；各項輔助檢查無化療禁忌。其中鱗癌和大細胞肺癌患者之前應用多西地塞聯合順鉑治療失敗，其他病例在接受治療前未接受過放療及化療。

1.2 治療方案 培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化鈉100 ml，靜脈滴注15～60 min，d1，奈達鉑25 mg/m2+0.9%氯化鈉100 ml，靜脈滴注d1～d3。治療前給予應用葉酸、維生素B12及地塞米松，每3周重復，21 d為一周期，治療一周期后就可以評價藥物毒性，2個周期以后評價客觀療效，穩定及有效病例，繼續按此方案化療，每2個周期后重新評價療效，最多可達8周期。

1.3 療效評價

1.3.1 主觀療效評價 對于咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，根據有或無（輕或重）來判斷，生活質量的評價參考KPS評分的變化。

1.3.2 客觀療效評價及毒副反應評價 近期療效評價根據WHO評估標準，完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定（SD）：基線病灶長徑總和縮小，但未達PR或增加，但未達PD。病癥進展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶，以CR+PR為客觀有效率（RR），以CR+PR+SD作為疾病控制率（DCR）。毒副反應根據國際通用的NCI-CTC 3.0版的分級標準評價，分為0～4級。

2 結果

2.1 主觀療效 入組14例患者中治療前有咳嗽、咯血、疼痛的患者分別為10例、3例、4例，1個周期及2個周期治療后上述癥狀都有減輕，KPS評價入組前≥70分為11例，2個周期化療后≥70分13例。

2.2 客觀療效 全組14例患者均完成2個周期以上化療，均可進行療效及安全評價，平均治療4.2周期，其中CR 1例，PR 5例，SD 4例，PD 4例，RR為47.8%（6/14），DCR為71.4%（10/14）。見表1。

2.3 毒副反應 培美曲塞聯合奈達鉑方案的主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應。粒細胞減少的發生率達100%，但多數為1～2級，3例粒細胞減少達3級，經應用重組人粒細胞刺激因子均能恢復。12例出現皮疹，皮疹均為1～2級，可自行緩解。10例出現輕度惡心嘔吐反應，為1～2級；2例出現發熱T<38.0 ℃，用藥后48 h自行恢復，未出現因不能耐受毒副作用而終止化療的患者。見表2。

3 討論

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，近年發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類的健康，各種新藥不斷出現，其中培美曲塞和奈達鉑就是其中比較有效的藥物。

培美曲塞是人工合成的多靶點抗代謝化療藥物，是葉酸的類似物，通過還原型葉酸載體進入細胞內后對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARTF），可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤的作用。臨床研究表明，培美曲塞可抑制多種腫瘤細胞株的生長，培美曲塞與5-Fu、吉西他濱、鉑類、紫杉醇等多種化療藥物之間有相加或協同的抗腫瘤作用。培美曲塞的主要毒性為骨髓抑制、胃腸道反應及皮疹和黏膜炎。臨床研究表明，補充葉酸和維生素B12可以大大減輕培美曲塞引起的骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效[1]。另外，口服地塞米松可預防皮疹的發生。培美曲塞已經或獲批準兩個適應證：（1）作為一線治療藥用于無法手術或不宜手術的惡性胸膜間皮瘤（MPM）；（2）作為晚期或轉移的非小細胞肺癌的二線治療用藥[2]。另外臨床實踐及研究結果表明，除了已批準的兩個適應證外，培美曲塞對其他多種實體瘤也有一定的療效。

奈達鉑是廣譜抗癌藥，是一種療效好、毒副作用少的新一代鉑類抗癌藥，臨床研究證明對多種實體瘤有效[3]。作用機制與順鉑相同，主要是與腫瘤細胞的DNA堿基結合，阻礙DNA的復制[4]，從而發揮較廣的抗癌作用，具有治療指數較高、有效率高、腎毒性和胃腸道毒性較低等特點。與順鉑相比，腎毒性和胃腸毒性較低，且兩者之間無完全交叉耐藥。奈達鉑還具有使用方便、不需水化等特點，其劑量限制性是骨髓抑制所致的血小板減少。目前批準的適應證為頭頸部癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管癌等實體瘤。

本次研究均為晚期病例，但有效率仍可達到47.8%，疾病控制率可達到71.4%，主要不良反應為骨髓抑制、皮疹和胃腸道反應，但多在1～2級。只有3例出現3級粒細胞減少，無4級不良反應。對既往有過化療病史的患者也能耐受，對既往接受紫杉醇化療的患者，也有一定的療效，但因為入組病例少，觀察時間短，觀察結果可能有一定的偏差。

綜上所述，培美曲塞聯合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌，不良反應能夠耐受，有效率高，患者生活質量有較大的改善，值得臨床進一步研究及推廣應用。

參考文獻

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（收稿日期：2012-07-13） （本文編輯：陳丹云）