前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

任 軻，茍 欣

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶400016）

前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是臨床罕見(jiàn)疾病，其治療方案國(guó)際上尚未統(tǒng)一，現(xiàn)將本科室近期收治的2例前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1，患者，男，69歲，因“進(jìn)行性排尿困難3年余，不能自解小便1d”來(lái)院，門診以“前列腺增生，急性尿潴留”收入本科室。入院后給予導(dǎo)尿，引流出清亮尿液約800mL。直腸指檢：前列腺增大，中央溝變淺，質(zhì)韌，未捫及結(jié)節(jié)，無(wú)壓痛。總前列腺特異性抗原（tPSA）0.38ng／mL，游離前列腺特異性抗原（fPSA）0.08ng／mL，fPSA／tPSA 0.22；彩超提示：前列腺增大，約55mm×43mm×46mm，形態(tài)不規(guī)則，占位性病變待除外；腹部彩超提示：肝臟占位（13mm×12mm，血管瘤可能）；胸片提示右肺小結(jié)節(jié)；胸部CT提示：右側(cè)第6肋骨陳舊性骨折可能，第1、3、4胸椎低密度影，未見(jiàn)肺部占位。入院診斷“前列腺增生”，行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果提示前列腺小細(xì)胞癌，免疫組化結(jié)果提示：PSA、PSAP、P501S陰性，神經(jīng)特異性烯醇酶（NSE）、突觸素（Syn）陽(yáng)性。20d后復(fù)查tPSA 0.24ng／mL，fPSA 0.03ng／mL，fPSA／tPSA 0.13。全身骨顯像提示：肋骨及脊柱多處放射性濃聚。診斷前列腺小細(xì)胞癌伴骨轉(zhuǎn)移。給予EP方案化療：依托泊苷（120mg／m2，第1～3天）＋順鉑（75mg／m2，第1天），3周為1個(gè)療程，目前已完成第2個(gè)療程。化療后患者病情平穩(wěn)，排尿通暢，無(wú)骨痛、咳嗽等不適，復(fù)查tPSA 0.13ng／mL，fPSA 0.03ng／mL，fPSA／tPSA 0.25。

病例2，男，73歲，因“排便困難伴肛門墜脹20d”入院，門診以“直腸腫瘤”收入胃腸外科。患者既往有尿頻、尿急病史，無(wú)明顯排尿困難病史。肛門指檢：直腸前壁距肛門2.5cm處捫及雞蛋大小腫塊，質(zhì)硬，表面凹凸不平，無(wú)壓痛，不能推動(dòng)，退指無(wú)血染。tPSA 29.97ng／mL，fPSA 9.33ng／mL，fPSA／tPSA 0.31。CT提示直腸與前列腺、膀胱之間巨大不規(guī)則軟組織腫塊。胸片及腹部彩超未見(jiàn)轉(zhuǎn)移病灶。于普外科行結(jié)腸鏡檢見(jiàn)直腸腫塊為外壓性，取直腸黏膜活檢未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。轉(zhuǎn)入泌尿外科后行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)，病理檢查結(jié)果提示前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。免疫組化提示：PSA陽(yáng)性，PSAP陰性，P501S陽(yáng)性，NSE陽(yáng)性，Syn陽(yáng)性。全身骨掃描提示：全身多處骨轉(zhuǎn)移。診斷前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴骨轉(zhuǎn)移。給予比卡魯胺片50mg每日1次口服，醋酸戈舍瑞林3.6mg每月1次皮下注射。目前已完成3個(gè)療程，入院70d后復(fù)查tPSA 0.99ng／mL，fPSA 0.54ng／mL，fPSA／tPSA 0.55。復(fù)查盆腔 CT提示直腸與前列腺、膀胱之間不規(guī)則軟組織腫塊，約6.8cm×4.0 cm，與入院時(shí)CT比較腫塊縮小，未見(jiàn)盆腔淋巴結(jié)腫大。

2 討 論

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn) 前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于罕見(jiàn)類型的前列腺癌，包括3種類型：前列腺小細(xì)胞癌、前列腺類癌和前列腺癌局灶神經(jīng)內(nèi)分泌分化。其中類癌屬于高分化腫瘤，小細(xì)胞癌屬于低分化腫瘤。自1977年Wenk等首次報(bào)道該病以來(lái)，至今文獻(xiàn)報(bào)道全球僅200多例［1］。其中大部分為腺癌合并或繼發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細(xì)胞癌占全部前列腺癌的比例不足1%，而前列腺純小細(xì)胞癌全球報(bào)道僅20例［2-4］。本文中的第1例為前列腺純小細(xì)胞癌。

2.2 病理學(xué)特點(diǎn) 前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷依靠病理檢查。其在光鏡下的典型表現(xiàn)為：腫瘤呈片槽狀分布，無(wú)腺泡結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞較小，只比淋巴細(xì)胞略大，最典型的細(xì)胞呈一頭圓一頭尖的“燕麥”形，細(xì)胞質(zhì)較少，細(xì)胞核染色較深但核仁不明顯［5］。但前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌與低分化、高Gleason評(píng)分的前列腺腺癌容易混淆，因?yàn)榈头只侔┮矝](méi)有腺泡結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞也呈小細(xì)胞形態(tài)。此時(shí)，免疫組化就顯得尤為重要。PSA、PSAP和P501S是經(jīng)典前列腺腺癌的腫瘤標(biāo)志物，即使是在低分化腺癌中也有廣泛表達(dá)，而絕大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌癌不表達(dá)上述蛋白，僅在少數(shù)特殊病例中有局灶性表達(dá)。常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞標(biāo)志物有NSE、Syn、嗜鉻素A（CgA）。CD56是最敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，TTF-1在半數(shù)以上的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中呈陽(yáng)性表達(dá)，但不表達(dá)于低分化腺癌中［6］。值得注意的是，部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物可表達(dá)于經(jīng)典的前列腺腺癌細(xì)胞，因此，前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理診斷必須聯(lián)合光鏡形態(tài)學(xué)特征和免疫組織化學(xué)特征。

2.3 臨床表現(xiàn) 前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)不典型，可表現(xiàn)為尿頻、排尿困難等下尿路癥狀，類似良性前列腺增生癥狀；也可表現(xiàn)為會(huì)陰部脹痛不適，肛門墜脹等非特異性癥狀；部分患者可出現(xiàn)因腫瘤細(xì)胞分泌激素所致的高鈣血癥、重癥肌無(wú)力、Cushing綜合征或異常分泌抗利尿激素［7-9］。體格檢查可表現(xiàn)為前列腺增大、質(zhì)硬、結(jié)節(jié)等典型前列腺癌征象，也可僅有類似前列腺增生的表現(xiàn)。血漿PSA可增高或正常。部分患者可首先表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移灶癥狀或體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶就診。本文報(bào)道的2例病例在臨床表現(xiàn)方面較有代表性：病例1是典型的下尿路梗阻癥狀，無(wú)典型前列腺癌表現(xiàn)，PSA正常，術(shù)前誤診為前列腺增生，在前列腺電切術(shù)后病理檢查中偶然發(fā)現(xiàn)前列腺癌。病理檢查結(jié)果為前列腺純小細(xì)胞癌，可解釋患者術(shù)前、術(shù)后PSA均正常的表現(xiàn)。病例2是以前列腺腫塊壓迫直腸引起的肛門墜脹、排便困難為主要表現(xiàn)，患者無(wú)明顯排尿癥狀，肛查捫及直腸巨大腫塊，并非典型前列腺癌表現(xiàn)。因腫瘤巨大，侵犯直腸，故CT也無(wú)法判斷直腸癌侵犯前列腺或者前列腺癌侵犯直腸，門診誤診為直腸腫瘤。但患者PSA顯著增高，經(jīng)結(jié)腸鏡活檢及前列腺穿刺活檢，排除直腸癌，確診為前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。患者可能合并或繼發(fā)于前列腺腺癌，故PSA增高，因腫瘤主要向直腸方向生長(zhǎng)，故患者無(wú)明顯排尿癥狀，而以肛門墜脹為主要表現(xiàn)。

2.4 治療 雖然目前全球報(bào)道的前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例不多，但預(yù)后差卻是其共同的特點(diǎn)，尤其是小細(xì)胞癌。據(jù)報(bào)道前列腺純小細(xì)胞癌患者的平均生存期僅5個(gè)月［4］。針對(duì)前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前尚缺乏有效的治療手段，且由于病例較少，國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的治療指南。總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)，早期根治性切除仍是最有效的方法，即使有局部浸潤(rùn)，也應(yīng)采取根治性切除或姑息性切除［10］。但該病起病隱匿，絕大部分患者診斷時(shí)因已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不表達(dá)雄激素受體，其生長(zhǎng)并不依賴雄激素，因此經(jīng)典的內(nèi)分泌治療對(duì)前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌無(wú)效［11］。但對(duì)合并腺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌癌使用內(nèi)分泌治療仍然可以明顯降低PSA，本報(bào)道的病例2即屬于此種情況。單用內(nèi)分泌治療療效欠佳，需聯(lián)合其他方法。化療是目前廣泛推薦的治療方法，最經(jīng)典的是順鉑加依托泊苷方案，即本報(bào)道病例1采用的方案。國(guó)外學(xué)者報(bào)道該方案能不同程度延長(zhǎng)前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者生存期［12-13］。

由于前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌較少見(jiàn)，目前尚缺乏國(guó)際認(rèn)可的治療指南。本文報(bào)道2例診治經(jīng)驗(yàn)，希望為該病的規(guī)范化診治提供參考依據(jù)。

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