利培酮片合用舒肝解郁膠囊對陰性癥狀為主精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響*

成 軍 李 紅 石玉中 寧 夔 張美霞 楊淑珍 王麗娜 華婷婷 李 靜

認(rèn)知缺陷是精神分裂癥的獨(dú)立及核心癥狀,主要包括記憶、注意、執(zhí)行功能及處理速度損害等,與較低的整體功能水平有關(guān)[1]。改善神經(jīng)認(rèn)知缺陷已成為精神分裂癥治療的一個(gè)根本目標(biāo)[2]。然而,目前臨床單用抗精神病藥物治療患者的認(rèn)知缺陷效果欠佳[3],有研究顯示抗精神病藥物合用抗抑郁劑可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷,甚至陰性癥狀[4-7]。本研究比較利培酮片合用舒肝解郁膠囊[8-10]與單用利培酮片對患者精神癥狀、認(rèn)知和社會功能的影響及其是否有差異,為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 研究組 為2010年9月—2012年2月在河南省精神病醫(yī)院就診的符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-IV)的精神分裂癥患者。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師共同診斷,入院時(shí)PANSS評分≥60分,且陰性癥狀評分減陽性癥狀評分＞0分,即以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者。經(jīng)42天急性期治療,藥物劑量穩(wěn)定28天以上[11],既往6月內(nèi)未接受過ECT治療,排除其他疾病者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例100例,隨機(jī)分為合用組與單用組,脫落18例。完成兩次認(rèn)知測驗(yàn)的合用組：40例,男21例,女19例,右利手;年齡17～40歲,平均年齡(25.50±5.01)歲,病程(3.04±1.73)年,首次發(fā)病年齡(22.49±4.25)歲,平均受教育程度(11.55±2.34)年;入組時(shí)PANSS總分(61.63±4.80)分,陽性癥狀(11.83±1.99)分,陰性癥(22.43±3.08)分,一般病理分(23.80±2.68)分。單用組42例：男22例,女20例,右利手;年齡17～40歲,平均年齡(23.74±5.25)歲,病程(3.00±2.17)年,首次發(fā)病年齡(20.71±4.08)歲,平均受教育年限(11.45±2.22)年;入組時(shí)PAN SS總分(61.00±6.18)分,陽性癥狀(11.98±2.16)分,陰性癥狀(22.74±4.13)分,一般病理(23.29±2.60)分。

1.1.2 對照組 根據(jù)患者組的年齡、受教育年限、性別構(gòu)成比,按大致匹配的方法選擇健康對照,樣本來自新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院的醫(yī)生、護(hù)士、家屬及后勤臨時(shí)工作人員。排除一級親屬中有精神障礙史或遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。符合標(biāo)準(zhǔn)的40名健康人中,男20例,女20例,年齡17～40歲,平均年齡(25.18±4.19)歲,平均受教育年限(11.90±2.23)年;均為右利手。

3組對象的性別、受教育年限、年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;合用組與單用組患者的首次發(fā)病年齡、平均病程及入組前PAN SS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會同意,由家屬代患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷及量表評定 自編一般情況問卷,內(nèi)容包括人口學(xué)資料、病程、發(fā)病年齡及其它需排除的情況。療效評定采用陽性與陰性癥狀評定量表(PANSS),臨床療效以PANSS總減分率≥75%為臨床治愈,50%～74%為顯著進(jìn)步,25%～49%為進(jìn)步,＜25%為無效。分別在治療前和治療第6周(入組時(shí))、14周(入組8周)各評定1次。

1.2.2 藥物處置 合用組：利培酮片(西安楊森制藥)維持治療劑量4～6mg/d,合并中藥制劑舒肝解郁膠囊(成都康宏藥業(yè))每日3次,每次0.72g治療;單用組：利培酮片維持治療劑量4～6mg/d;均觀察8周。對照組：健康人40例不服用任何藥物。治療中出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)可使用安坦、心得安,睡眠欠佳者可合并使用苯二氮卓類藥物。檢查前停用苯二氮卓類藥物,以排除其干擾。

1.2.3 認(rèn)知評定 入組時(shí)、入組8周均在河南省精神病醫(yī)院完成測定。①威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)：由Berg于1948年提出,經(jīng)過Herton修訂后廣泛用于對精神疾病的認(rèn)知功能研究,是一種常用的客觀的神經(jīng)心理學(xué)測定指標(biāo)。由128張卡片按顏色(紅、黃、綠、藍(lán))、形狀(三角形、十字形、圓形、五角星)和圖形數(shù)量(1、2、3、4)的不同而制成。要求受試根據(jù)數(shù)量、形狀和顏色將隨機(jī)出現(xiàn)的卡片進(jìn)行分類,事先不告知分類原則,完成6次分類后測驗(yàn)自動(dòng)結(jié)束,如不能正確分類則測驗(yàn)繼續(xù)直至分完128張卡片;②連線測驗(yàn)(TM T)：包括A和B兩部分,A為1至25無序排列的阿拉伯?dāng)?shù)字,要求受試以由小到大(1～25)的順序用線條將數(shù)字連起來;B為1到13無序排列的阿拉伯?dāng)?shù)字和A至L無序排列的英語字母,要求受試按照1→A、2→B、3→C等的順序,交替連接阿拉伯?dāng)?shù)字和英語字母。評定參數(shù)為完成時(shí)間;③大體功能評定量表(GAF)：在DSM-IV中是作為軸V的評定工具,評定時(shí)要考慮各種精神癥狀嚴(yán)重度和社會功能水平,主要評定過去1個(gè)月內(nèi)功能最差1周的最低功能水平,可綜合反映患者心理、社會和職業(yè)功能狀況。僅1個(gè)項(xiàng)目,包括10個(gè)(1～100分)等級,分?jǐn)?shù)越低,病情愈重。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用(±s)表示。根據(jù)資料特征分別采用t或t'檢驗(yàn)(方差不齊時(shí))、多組獨(dú)立樣本采用單因素方差分析(one-way ANOV A)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 見表1。入組第8周末,兩組患者臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 入組8周末各組患者精神癥狀臨床療效比較

2.2 合用組與單用組入組前后認(rèn)知癥狀的變化 見表2。

表2 入組時(shí)及8周后3組被試認(rèn)知及社會功能測驗(yàn)成績(±s)

表2 入組時(shí)及8周后3組被試認(rèn)知及社會功能測驗(yàn)成績(±s)

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入組前3組組間正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)、TM T-A及TM T-B完成時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=16.200,P=0.000;F=17.859,P=0.000;F=6.487,P=0.002;F=17.859,P=0.000;F=55.754,P=0.000;F=275.231,P=0.000)。合用組與單用組各項(xiàng)認(rèn)知指標(biāo)結(jié)果均差于對照組(P＜0.05);合用組與單用組間各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

患者組入組時(shí)及入組8周組內(nèi)分析,合用組各項(xiàng)認(rèn)知指標(biāo)均較入組時(shí)改善(P＜0.05);單用組入組8周WCST各項(xiàng)指標(biāo)與入組時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,TM T-A及TM T-B完成時(shí)間較入組時(shí)降低(P＜0.05)。

入組8周3組間正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)、TM T-A及TM T-B完成時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.425,P=0.002;F=5.456,P=0.005;F=3.066,P=0.043;F=6.006,P=0.003;F=3.285,P=0.041;F=136.141,P=0.000)。合用組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)及TM T-B完成時(shí)間高于對照組(P=0.041,P=0.000),單用組各項(xiàng)認(rèn)知指標(biāo)均差于對照組(P＜0.05);合用組正確應(yīng)答數(shù)高于單用組,持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、TM T-B完成時(shí)間低于單用組(P=0.041;P=0.043;P=0.000)。

患者組GAF分?jǐn)?shù)分析,入組前合用組與單用組GAF評分兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,入組8周合用組與單用組GAF評分均較入組時(shí)增高,入組8周合用組GAF分?jǐn)?shù)高于單用組(t=-3.414,P=0.001),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

在精神分裂癥患者認(rèn)知功能研究中,執(zhí)行功能是經(jīng)常被使用的檢驗(yàn)類別,它反映了受試者的綜合分析、概括及推理能力等。WCST是檢測執(zhí)行功能的常用方法,既往研究顯示精神分裂癥患者WCST操作成績較差[12-13]。也有報(bào)道認(rèn)為指標(biāo)持續(xù)錯(cuò)誤和分類個(gè)數(shù)更有意義,其中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)可以反映概念形成及轉(zhuǎn)移的靈活性,并且精神分裂癥患者W CST操作持續(xù)錯(cuò)誤較正常人多。有研究報(bào)道精神分裂癥患者WCST操作持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)及分類個(gè)數(shù)與陰性癥狀有關(guān),并且與正常對照存在差異[14]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后合用組WCST各項(xiàng)指標(biāo)均較入組時(shí)改善,治療后合用組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)多于對照組,單用組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)高于對照組,正確應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)低于對照組,;合用組正確應(yīng)答數(shù)高于單用組,持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)低于單用組,與之前報(bào)道一致。

執(zhí)行功能表現(xiàn)為解決問題的能力,對解決問題而言,采用不同概念及在不同概念之間快速轉(zhuǎn)換是非常重要的。正常人應(yīng)該能夠根據(jù)刺激靈活地轉(zhuǎn)變和調(diào)整自己的反應(yīng)。持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)的增多說明患者解決問題的靈活性受損,對反饋的敏感性下降。這在W CST操作過程中表現(xiàn)為即使得到了“錯(cuò)誤”的提示,仍持續(xù)應(yīng)用同一種分類方法,其不能有效的抑制不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng),從而不能根據(jù)相應(yīng)的刺激而轉(zhuǎn)移注意力。本研究提示：利培酮片合用舒肝解郁膠囊改善了陰性癥狀為主的精神分裂癥的執(zhí)行功能,提高了患者解決問題的靈活性,但并未達(dá)到正常水平;單用利培酮片對陰性癥狀為主的精神分裂癥的執(zhí)行功能無明顯改善。

連線測驗(yàn)在一定的程度上反映了被試的視空間掃描及書寫運(yùn)動(dòng)能力,其TM T-B測驗(yàn)任務(wù)的表現(xiàn)還取決于即時(shí)維持注意能力及認(rèn)知目標(biāo)轉(zhuǎn)化能力[15]。本研究發(fā)現(xiàn)患者組治療后TM T-A及TM T-B完成時(shí)間均較入組時(shí)降低,合用組TM T-B及單用組TM T-A、TM T-B完成時(shí)間均高于對照組,合用組TM T-B完成時(shí)間低于單用組。提示：利培酮片合用舒肝解郁膠囊及單用利培酮均可改善陰性癥狀為主的精神分裂癥的知覺運(yùn)動(dòng)速度和維持注意能力,但并未達(dá)到正常水平,利培酮片合用舒肝解郁膠囊較單用利培酮片對此改善效果更明顯。

精神分裂癥的認(rèn)知功能損害阻礙患者社會功能的恢復(fù),故而認(rèn)知功能改善狀況是預(yù)測精神分裂癥遠(yuǎn)期預(yù)后的重要指標(biāo)之一,并把是否改善認(rèn)知功能作為精神分裂癥尤其是首發(fā)精神分裂癥治療效果的重要因素與判斷抗精神病藥物臨床療效的重要指標(biāo)之一。目前對精神分裂癥的治療主要是使用抗精神病藥物控制其精神癥狀,以精神病性癥狀控制與否作為評定療效的指標(biāo),忽略了患者認(rèn)知功能損害對其社會功能的影響。本研究顯示利培酮片合用舒肝解郁膠囊的治療方式改善了陰性癥狀為主的精神分裂癥患者認(rèn)知功能及社會功能,有利于其提高生活質(zhì)量,改善預(yù)后,促進(jìn)患者重返社會。

[1] Velligan D I,Bow-Thomas C C,Mahurin R K,et al.Do specific neurocognitivedeficits predictspecificdomainsofcommunity function in schizophrenia[J]?J Nerv Ment Dis,2000,188(8)：518-524

[2] Galletly C.Recent advances in treating cognitive impairment in schizophrenia[J].Psychopharmacology,2009,202(1-3)：259-273

[3] Keefe R S,Bilder R M,Davis S M,et al.Neurocognitiv e effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CAT IE trial[J].Arch Gen Psychiatry,2007,64(6)：633-647

[4] Berk M,Gama C S,Sundram S,et al.Mirtazapine add-on therapy in the treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics：A double-blind,randomized,placebo-controlled clinical trial[J].Hum Psychopharmacol,2009,24(3)：233-238

[5] Massimo Biondi.Add-on mirtazapine enhances effects on cognition in schizophrenic patients under stabilized treatment with clozapine[J].Experimental and Clinical Psychopharmacology,2007,15(6)：563-568

[6] Cho S J,Yook K,Kim B,et al.Mirtazapine aug mentation enhances cognitive and reduces negative symptoms in schizophrenia patients treated with risperidone：A randomized controlled trial[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2011,35(1)：208-211

[7] Iyo M,Shirayama Y,Watanabe H,et al.Fluv oxamine as a sigma-1 receptor agonist improved cognitive impairments in a patient with schizophrenia[J].ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2008,32(4)：1072-1073

[8] Laakmann G,Jahn G,Sch ǜ le C.Hypericum perforatum ex tract in treatmentofmildtomoderatedepression.Clinicaland pharmacological aspects[J].Nervenarzt,2002,73(7)：600-612

[9] Rhim Y T,Kim H,Yoon S J,et al.Effect of acanthopanax senticosus on5-hydrox ytryptamine synthesis and tryptophan hydrox ylase expressioninthedorsalrapheofexercisedrats[J].J Ethnopharmacol,2007,114(1)：38-43

[10] Fujikawa T,Soya H,H ibasami H,et al.Effect of acanthopanax senticosus harms on biogenic monoamine levels in the rat brain[J].Phytother Res,2002,16(5)：474-478

[11] 馬良.電針百匯、神庭穴對精神分裂癥患者認(rèn)知功能影響的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué),2004

[12] Bustini M,Stratta P,Daneluzzo E,et al.Tower of Hanoi and WCST performance in schizophrenia：Problem-solving capacityand clinical correlates[J].J Psychiatr Res,1999,33(3)：285-290

[13]Wblf L E,Comblatt B A,Roberts S A,et a1.Wisconsin card sorting deficits in the offspring of schizophrenics in the New York highrisk project[J].Schizophr Res,2002,57(2-3)：173

[14] Adding ton J,Addington D.Cognitive functioning in first-episode schizophrenia[J].Rev Psychiatr Neurosci,2002,27(3)：188-192

[15] 鐘杰,聶晶.強(qiáng)迫癥患者的執(zhí)行功能研究[J].中國臨床心理學(xué)雜志,2004,12(4)：420-423,431