厄洛替尼的臨床不良反應與治療對策

李 翔，黃欣欣，周 亮，張 鑫

肺癌是世界范圍內發病率較高的惡性腫瘤之一，死亡率很高。其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌總發病率的70% ～80%。靶向治療作為抗腫瘤治療的全新領域，有望提高包括NSCLC 在內的多種實體腫瘤的療效。隨著肺癌分子靶向治療研究的不斷深入，以厄洛替尼和吉非替尼為代表的選擇性表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)應運而生。厄洛替尼是近年來新上市的治療晚期NSCLC 藥物，在國際及國內肺癌指引中均被列為治療晚期NSCLC 的二線藥物之一［1］。同時，厄洛替尼可試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的NSCLC 的三線治療，對部分NSCLC 患者療效顯著［2-5］。同時，與吉非替尼相比，厄洛替尼具有抑瘤活性高、血漿藥物濃度高、半衰期較短、可以應用最大耐受劑量進行治療等特點。此外，與常規化療相比，厄洛替尼的耐受性較好，不良反應少且輕。但本品可引起間質性肺炎、皮疹等不良反應。本文對厄洛替尼在國外進行臨床試驗研究中出現的不良反應與治療對策進行綜述，為國內臨床醫藥工作人員更好地使用厄洛替尼提供幫助。

1 皮膚

皮疹是厄洛替尼的最常見不良反應［6］。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究中，889 例復發或轉移的晚期NSCLC 患者基礎化療后接受厄洛替尼1 次150 mg/d 或安慰劑治療，持續直至出現疾病進展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組最頻繁的不良反應為皮疹(49%)，大多數為Ⅰ/Ⅱ級(可控制，無需干預治療)，Ⅲ級皮疹占6%。在發生皮疹的患者中，2 周內發生者占66%，1 個月內發生者占81%［7］。Togashi 等［8］也證實，使用厄洛替尼治療NSCLC 比采用吉非替尼治療更嚴重的不良反應是皮疹。出現皮疹的患者經常伴有其他相關的皮膚癥狀，包括痤瘡、慢性甲溝炎、干燥病、暴發性脂溢性皮炎、頭發質地改變和無疤痕性脫發等。如1 例60 歲女性患者在使用厄洛替尼后不久出現全身性瘙癢和進行性脫發［9］。

2 胃腸系統

腹瀉、惡心和乏力是厄洛替尼的常見不良反應。多中心、隨機雙盲安慰劑對照研究中，患者腹瀉總發生率為54%，其中3 度腹瀉的發生率為6%，4 度腹瀉的發生率＜1%，而且，在厄洛替尼使用期間出現胃腸穿孔。Haura 等［10］對34 例聯合應用厄洛替尼與達沙替尼治療晚期NSCLC 患者進行為期73 d 的研究，不良反應包括腹瀉、厭食、惡心和疲勞。Natale 等［11］對617 例晚期NSCLC患者采用厄洛替尼(150 mg/d)治療，腹瀉占38%。同時，其他研究也證實，厄洛替尼治療晚期NSCLC 患者會發生腹瀉等不良反應［12］。

Fidler 等［13］發現，具有消化性潰瘍病史的晚期NSCLC 患者使用厄洛替尼會增加胃腸道出血的風險。26 例(男17 例，女9 例，中位年齡66 歲)患者使用厄洛替尼與賽來考昔(COX-2 阻滯藥)聯用治療晚期NSCLC 時，4 例患者出現3 ～4 度的上消化道出血，經胃鏡證實存在消化道出血性潰瘍。4 例患者在治療前均無血小板異常，其中服用低分子肝素1 例，服用華法林2 例，另1 例未口服抗凝藥但有消化道潰瘍史。胃腸道出血風險的增加可能與華法林的清除率下降有關。體外實驗證明，厄洛替尼主要通過CYP3A4 代謝，少量通過CYP1A2 代謝，而賽來考昔在肝臟中的代謝則通過CYP2C9 代謝，這3 種酶都是參與華法林代謝的P450 同工酶，從而抑制了華法林的代謝。腹瀉通常可用洛哌丁胺控制，嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現脫水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。

厄洛替尼經肝臟代謝和膽道分泌，有致肝功能衰竭(包括死亡)的罕見病例。有報道，厄洛替尼治療NSCLC 的腦轉移患者出現無法預期的3級肝毒性和低鈉血癥［14］。Ohashi 等［15］回顧性評估NSCLC 患者接受厄洛替尼導致肝毒性的發生率，結果表明，使用厄洛替尼會發生肝損傷，停藥待肝功能恢復后，重新給予低劑量厄洛替尼，又發生4 級肝損傷。83 例接受厄洛替尼治療的EGFR突變陽性的晚期NSCLC 患者中，最常見的肝臟不良反應為3 或4 級，毒性為谷丙轉氨酶濃度增加(83 例，4%)［16］。

3 呼吸系統

厄洛替尼可導致間質性肺炎，這種嚴重的并發癥可危及患者生命。肺間質肺炎通常稱為肺損傷綜合征，典型的臨床病理學表現為急速進展的急性或亞急性呼吸困難和彌漫性肺泡損傷，癥狀可在服用厄洛替尼后數天至數月出現。

有報道，526 例使用厄洛替尼的患者中，有3例出現間質性肺炎［17］。Liu 等［18］也在使用厄洛替尼的晚期NSCLC 患者的肺癌標本上發現普通型間質性肺炎。同樣的報道還有1 例79 歲女性肺癌患者用厄洛替尼后出現放射性纖維惡化。該患者7 個月前經放射治療后曾有一段安全穩定期，服用厄洛替尼19 d 后出現低熱和輕度呼吸困難，伴隨放射性纖維化區域的肺混濁［19］。1 例50 歲男性患者在使用厄洛替尼作為三線化療藥物治療6 d后，胸片示兩肺出現快速進展的野網狀浸潤，CT掃描確診為間質性肺炎。停用厄洛替尼并予類固醇注射治療8 d 后，患者因呼吸衰竭死亡［20］。表明厄洛替尼有導致致命肺間質肺炎的可能性。因此，患者一旦出現急性發作或進行性的不能解釋的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發熱等，應立即停藥并予以系統的激素和抗感染治療。

4 血液系統

一項測定厄洛替尼最大耐受量和劑量限制性毒性的試驗中，研究人員采用厄洛替尼與其他化療藥物聯合應用，治療不能切除的NSCLC 患者34例，患者出現3 或4 級的白細胞減少癥和中性粒細胞減少等血液學毒性反應［21］。另一項42 例晚期胰腺癌患者口服厄洛替尼的試驗中也證實，用藥后最常見的血液系統不良反應為3 ～4 級中性粒細胞減少(21%)［22］。

綜上所述，肺癌患者使用厄洛替尼后需要密切觀察其臨床表現及檢驗指標，一旦出現異常情況應及時停藥并對癥治療，對于老年、肝腎功能不全者以及有吸煙史、消化道潰瘍史的患者，更應慎重用藥，保證患者用藥的安全、有效。同時，還要注意與其他藥物合用后產生的相互影響，有效降低各種不良反應。

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