我國藥物臨床試驗實施問題及對策

沈玉紅，張正付，李正奇

藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice，GCP)是國家食品藥品監督管理部門對臨床試驗所作的標準化、規范化管理的規定，目的是保證試驗結果的科學性和規范性，并保護受試者的權益。當前世界各國都結合國際法規和本國國情制訂了GCP 作為臨床試驗最基本的法規，但我國藥物臨床試驗實施過程中對GCP 的遵循仍然存在一定問題，本文就我國藥物臨床試驗實施過程出現的問題進行總結分析，并提出建議和對策。

1 我國藥物臨床試驗實施中存在的主要問題

1.1 受試者權益保障不到位 依照《赫爾辛基宣言》和國際上通行的慣例，藥物臨床試驗中受試者必須享有生命健康權、知情同意權、隱私權、自主參與權、獲得及時治療權、補償權和要求賠償權等權益，研究中應最大程度地保護受試者權益。然而，目前研究人員并未對此給予足夠重視，損害受試者權益的事件時有發生，以下是臨床試驗過程中經常發生的有損受試者權益的行為。

1.1.1 藥物臨床試驗信息告知不充分 研究人員與受試者之間存在嚴重的信息不對稱，受試者能否獲知所有的信息并理解所有的信息，完全取決于研究人員告知范圍及其告知方式。然而，目前存在較普遍的現象是研究人員在履行告知義務時過多地闡述試驗的益處，對試驗的風險則避重就輕，或者在告知時態度生硬、使用晦澀難懂的語言，甚至在試驗開始后才告知受試者某些重要信息，致使受試者難以做出正確的判斷［1］。

1.1.2 臨床研究價值置于受試者權益之上 尊重受試者是研究人員應當持有的最基本職業道德，然而，有些研究人員卻認為這是醫院提供給受試者免費的治療，受試者應當對其持有感激的態度。特別是對于以試藥為職業的職業試藥人，潛意識中認為其懶于參加工作、素質低。這種心態導致一些研究人員在試驗過程中只關心研究過程，忽視受試者的一些正當請求，最終造成受試者心理上和生理上的雙重傷害。

1.1.3 受試者個人信息保密不嚴格 我國存在一個以試藥為職業的特殊群體，經常穿插于各大臨床試驗機構之間，在多家機構同時進行著多項臨床試驗。因此，為了避免入選近期參加過或者正參與其他機構臨床試驗的受試者，不同藥物臨床試驗機構的研究人員會經常互換受試者的個人信息及其參與臨床試驗的情況［2］。雖然研究人員這種行為有利于臨床試驗的科學性，但仍然是違反了GCP 原則，侵害了受試者的隱私權。

1.1.4 受試者損害補償不落實 目前，當受試者受到損害時，其賠償權利往往難以得到維護，不能得到相應補償。在受試者受到不太嚴重的損害后，申辦方一般能夠承擔醫療費用。但當損害很嚴重甚至死亡時，臨床試驗機構與申辦方往往相互推諉責任，受試者經濟補償難以實現。目前的法律法規也沒有針對臨床試驗損害責任推定方面的規定，最終的結果往往是作為弱勢群體的受試者無法追償任何一方的責任而自己承擔絕大部分損失［3］。

1.2 倫理審查機制不完善

1.2.1 倫理委員會成員組成不合理 目前，我國部分單位倫理委員會的主要成員是藥物臨床試驗機構成員，難以保證倫理審查的獨立性［4］。機構倫理委員會成員中大多數是醫藥學專家，而社會學專家、醫學倫理專家、律師、社區代表等外單位人員很少，不符合我國GCP 以及赫爾辛基宣言的原則。倫理委員會成員良好的倫理修養、倫理審查技能是其履行職能的保證，然而，目前，我國醫學倫理委員絕大多數具有較高的醫學專業知識，但缺乏必要的倫理審查工作所必備的倫理知識以及法律法規方面的知識，倫理審查能力有限。

1.2.2 倫理審查工作缺乏獨立性 為了確保倫理審查的公正性，倫理審查工作十分強調獨立性?，F階段我國倫理委員會結構的設置，不可避免地會造成倫理審查過程中過多地考慮研究項目給本單位帶來的經濟效益與社會效益，在臨床試驗方案不存在特別嚴重的倫理問題時，往往不會提較尖銳的修改意見或在無關重要之處提建議，使方案最后得以通過，喪失了倫理審查的科學性、獨立性和公正性［5］。

1.2.3 倫理審查過程不規范、缺乏全程性 我國尚未制定專門針對倫理委員會的規則和指南，缺乏統一的倫理審查規范，各臨床試驗機構間的倫理審查工作千差萬別，倫理審查決策的主觀性過強，缺乏嚴謹性，難以真正做到確實保障受試者權益。首先，不少臨床試驗機構的倫理審查記錄過于簡單，甚至對專業問題的記錄也缺乏應有的專業性。其次，部分藥物臨床試驗機構由于管理人員、經費以及辦公場所等方面的限制，并沒有將各種文件進行妥善的保存。此外，倫理委員會缺乏跟蹤審查也是當前藥物臨床試驗倫理審查中較為普遍的問題。倫理委員會很少對試驗中具體的試驗實施過程、知情同意過程和受試者保護方面的真實情況進行進一步的跟蹤審查和監督，也極少要求研究者在研究進行中提交方案變動或其他相關的反饋信息，無法對受試者提供后續的保護。

1.3 試驗方案依從性不保證 現階段，不同藥物臨床研究機構的臨床試驗水平良莠不齊，相應研究人員的研究水平與經驗也各不相同。在方案設計上，有些具有較好的科學性和可操作性，而有些則缺少細節方面的描述與要求，存在操作上的漏洞和盲區。面對不完善的臨床試驗方案，研究人員往往有較大的自主選擇性，特別是在多中心的臨床試驗中，當試驗中遇到不知該如何處理的問題時，研究人員可能會改變方案規定的某些操作。這些修改很小，卻大大影響了研究的質量，違反GCP 原則。另外，雖然制訂了較為完整詳細的臨床試驗方案，但由于各個層級的研究人員因為自身素質、研究能力、培訓狀況和專業經驗等原因，發生各種不依從的問題。

1.4 試驗用藥物管理不規范 我國GCP 第十章的內容對試驗藥物的管理進行了嚴格規定，然而，在實際的臨床試驗機構現場檢查中，還是發現不少機構試驗藥物管理較為混亂，不符合GCP 管理要求。主要包括以下情況［6］:①研究人員未獲得受試者知情同意書就讓其服用試驗藥物。由于藥物臨床試驗機構的管理制度不完善，受試者已經開始臨床試驗仍未簽署知情同意書。這種行為不僅嚴重違反了GCP 的規定，還屬于違法行為，一旦受試者出現損害，研究者將承擔相應的法律責任。②試驗藥物儲存不當。藥物都有一定的存儲條件，可能需要低溫儲存、恒溫儲存或避光存儲。存儲不當造成藥物變性，甚至影響藥物的療效，容易將受試者暴露在風險下。③藥物發放不當。有些臨床試驗機構未按藥物隨機編號發放藥物，有些機構則直接將藥物分發給研究人員，由后者決定藥物的分發，但專業組藥物管理員未接受嚴格的培訓。這些做法違背了GCP 的隨機化原則，會對后來的生物統計造成影響，使臨床試驗結果的科學性、可靠性受到影響。④藥物發放回收記錄問題。有些試驗用藥的接收、發放、回收數量與病例報告表記錄不符，有些則未保存試驗用藥品的相關管理記錄或者記錄不完整，還有些受試者不按服藥方案服用試驗藥物，或者不歸還試驗用藥，導致回收藥品數量異常，帶來統計上的誤差。

1.5 檔案記錄及管理不嚴格 新藥研究資料的詳細記錄以及各種數據的真實可靠是客觀評價新藥療效及安全性的關鍵指標，研究人員必須高度重視。目前，我國對臨床試驗歸檔資料管理主要有專業科室層面上的管理模式、醫院層面上的管理模式和上述兩者相結合的管理模式。但是無論以哪一種模式進行資料的歸檔管理，目前都可能存在以下問題:①試驗資料全面謄抄，喪失原始性;②歸檔資料沒有保存齊全，在試驗資料歸檔與臨床試驗年限認識上存在誤區;③試驗資料只是簡單的收集存放，歸檔資料管理流于形式;④申辦者、醫院、專業研究室、研究者相關人員不負責，造成歸檔資料部分或全部丟失［7］。

1.6 對不良事件及嚴重不良事件重視不足 近年來，隨著我國GCP 實施的整體水平不斷提高，國家對藥物臨床試驗監管力度的加強，藥物臨床試驗中研究人員和申辦者對不良事件的監控意識也有所增強。但是由于受我國國情和醫學研究水平的影響，我國臨床試驗過程藥物安全的監測還是與發達國家存在很大的差距。研究人員對臨床試驗藥物安全性的警戒意識和專業知識欠缺，普遍存在著對藥物臨床試驗安全性評價重視不夠的現象，對不良事件的描述不詳細，甚至出現隱瞞不良事件不愿意主動上報的現象。

2 解決方法和對策

2.1 建立受試者損害補償機制 對藥物臨床試驗中的受試者損害進行相應的補償是倫理原則的必然要求，然而，目前我國這方面的工作基本是空白的，受試者在臨床試驗中受到損害不知向誰追究賠償責任，受試者賠償權往往難以落實到位。因此，建議政府建立受試者損害補償機制，以保障受試者的正當權益。建議我國確立臨床試驗損害的無過錯歸責原則。在藥物臨床試驗中如果受試者受到損害，只要不能明確排除該損害與藥物試驗的關系，無論臨床試驗申辦者或研究者是否有過錯，都必須對受試者的損害后果給予賠償。試驗者不得以其對于損害無過錯、損害是不可預見的等一般民法侵權免責事由作為理由來進行抗辯［8］。補償機制方面可以借鑒國外，建立強制補償機制和自愿補償機制。同時可以建立國家強制補償機制，從而使受試者能夠迅速、及時、有效地獲得相關救濟。此外，還可以建立機構與申辦者自愿的補償機制，為受試者購買臨床試驗保險。

2.2 加強倫理委員會審查和監督職能 首先，應當改革我國倫理委員會的設置模式，加強其自身的獨立性。建立機構外倫理審查機制，以保障其獨立性，保證倫理委員會人員素質及多學科人員組成。其次，細化和完善科研倫理審查指導技術意見和規范，制定適用于臨床試驗倫理審查的管理辦法和技術規范，使倫理審查工作有法可依。同時，加強對倫理審查工作的監督檢查工作。制定倫理審查監管方面的法律法規體系，監管部門對倫理委員會的監管，既要對倫理審查過程是否依法律法規進行審查，還要對倫理審查的標準是否合法合規進行審查。

2.3 強化臨床試驗人才隊伍培養 臨床試驗是多學科交叉專業，涉及醫學、藥學及統計學等多學科，因此，具備扎實專業基礎的人才是臨床試驗發展必須的基礎，目前就我國臨床試驗發展情況來說，應進一步加強培養研究者對臨床試驗總體設計的能力，數據管理能力和統計分析能力。同時，進一步加強對研究人員的GCP 基礎知識和相關法律法規培訓，深化其對GCP 實質的理解，并運用到實際臨床試驗過程中。建議開展各區域各層次，以及針對特定崗位人員的中期或短期培訓班，舉辦國內國際交流會議，切實提高我國臨床試驗研究的整體水平［9］。

2.4 規范試驗用藥物的管理 試驗藥物管理是否符合GCP 規定直接影響到臨床試驗的質量。臨床試驗過程中必須嚴格執行GCP 規定、研究方案要求以及相關藥品管理規定。臨床試驗機構必須設立專門的部門和人員來管理整個試驗過程中的藥物。藥品包裝與標簽必須符合GCP 規定，試驗用藥必須具備臨床研究批件及藥檢報告。試驗藥品的運輸、遞送必須符合藥品存儲要求，藥品的接受、發放及回收必須由專人操作，整個過程的記錄必須完善，做到有案可查。完善整個試驗用藥管理環節，保證試驗藥品質量，保護受試者安全［10］。

2.5 完善臨床試驗機構檔案管理體系 臨床試驗中檔案資料的科學有效管理是臨床試驗質量保證的基礎。必須建立完善有效的臨床試驗檔案管理制度，使得臨床檔案管理工作有可遵循的具體規范和要求。加強檔案存放的硬件建設，設立專門的檔案存放室，做到存放環境可控，建立分類和目錄，設定保存期限［11］。在人員管理上，同時加強檔案管理員的業務水平，提高技能，從人員軟件水平層次提高臨床試驗檔案管理水平。

綜上所述，藥物臨床試驗實施水平的高低直接影響新藥研發的命運，影響患者的健康和利益。加強藥物臨床試驗過程的監管，應積極完善藥物臨床試驗各體系法律法規，加強藥物臨床試驗研究硬件和軟件的建設，提高藥物臨床試驗機構、研究甚至申辦方對GCP 的深入認識，引入國外先進的科學管理理念，提升藥物臨床試驗機構監管水平，完善倫理審查機制，進而真正保證我國藥物臨床試驗的規范性、藥物臨床試驗數據的科學性和可靠性及受試者的安全和權益。目前，我國藥物臨床研究發展在“重大新藥創制”科技重大專項“十一五”、“十二五”計劃的推動下，“新藥臨床評價研究技術平臺”與“新藥研發信息化技術平臺”正在積極建設中，各類平臺的建設將為臨床試驗實施提供有力保障和監督機制。

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