2012年藥品注冊生產現場檢查概況及問題分析

北京市藥品監督管理局藥品認證管理中心（100053）楊夢玉 張娟

1 2012年藥品注冊生產現場檢查基本情況

接收藥品注冊生產現場檢查申請80（含2011年轉入11項）項，其中，化學藥品74項、中藥4項、體外診斷試劑2項；按照現場檢查類別不同分為：仿制藥72項，補充申請4項，其他類（補做現場檢查、已有國家標準的體外診斷試劑、再注冊申請）4項；截止至2012年12月31日，上述申請撤審4項，實施現場檢查申請67項，不通過的2項，中止的5項，通過的60項，通過率為89.5%，與2011年76.1%的通過率相比有大幅度提高。

2 存在問題

通過4年多的工作，北京市藥品批準上市前樣品批量生產研制的整體技術水平和規范程度有了很大提高，但仍存在一些問題，主要表現在以下方面[1]。

2.1 資料技術審查中發現的問題 技術審查主要審查申報品種的《藥品注冊生產現場檢查申請表》及《藥品注冊生產現場檢查須知》內容是否齊全；申報資料各項內容中對影響產品工藝和質量的描述有無明顯不一致；企業申報資料、《藥品注冊生產現場檢查申請表》及《藥品注冊生產現場檢查須知》回執內容有無明顯不一致；回執內容是否存在明顯不符合現場檢查實施的問題；原輔料、內包材來源和標準是否提供等方面；技術審查的目的主要為：①及時發現企業存在的可能影響現場檢查結果的問題，要求企業對其進行整改；②提早發現申報資料中存在的可能影響產品工藝的環節，提醒檢查組成員予以關注。

主要存在的問題為：不同項目資料中所附質量標準檢驗項目不一致；工藝描述與工藝驗證中使用的方法不一致；工藝描述過于簡單或不明確；申報資料中原輔料標準和檢驗方法與檢驗報告中標注的不一致；申報資料內容不全。

對于技術審查階段發現問題，可能無法滿足現場檢查的需要或影響現場檢查實施，為避免或減少不必要的支出，中心會與申報單位進行溝通，推遲安排現場檢查。尤其對于補充申請，國家局發補時要求企業進行補充研究完成后，企業提交的申報資料中涉及的研究及驗證資料缺失則無法進行現場檢查。

2.2 企業《生產現場檢查匯報資料》存在的問題 按照中心制定的《藥品注冊生產現場檢查須知》要求，企業應在首次會議中提交“匯報材料”，使檢查員能夠迅速了解企業及品種的全面情況，抓住關鍵點、確定檢查思路，有利于檢查的順利開展，保證檢查的效率和質量；要求企業在匯報材料準備時應全面又重點突出。

目前，企業在首次會議時提交的匯報資料在大項目上缺失較少，在細節上仍需要進一步完善，主要體現在：生產設備、檢驗設備一覽表表格項目設計內容缺失或項目內容不全面、不科學；提供的信息不準確，與申報資料或現場實際不符；匯報資料內容以藥物研究開發為主，動態生產相關的內容介紹的過少；生產工藝流程及控制點介紹不詳細或與申報資料及工藝規程等有沖突等。

為了便于與檢查組之間的溝通，建議企業在滿足《檢查須知》中明確規定內容的前提下，在匯報材料中以適宜的形式表明以下內容。

2.2.1 品種動態生產方面：至少應包括生產車間或生產線、經驗證的生產能力、生產工藝驗證等情況，是否存在委托生產環節，是否為滿足動態生產需求進行車間改造或設備變更，若存在上述行為，應描述是否經相關部門批準或備案，描述是否進行相關的控制或驗證。

2.2.2 質量檢驗方面：至少應包括檢驗能力、校驗及周期、檢定時間及效期，若存在委托檢驗情形，說明是否經相關部門備案。對于生產過程中使用或產生的原輔料內包材、半成品、成品是否建立了質量檢驗標準和操作規程，相關的檢驗儀器或檢驗方法是否經過驗證確認，檢測中使用的標準品對照品來源是否與申報資料一致，檢測數據是否符合標準要求等。

2.2.3 物料管理方面：與申報產品生產相關的原輔料、包材的來源、供應商審計、購入數量批次、儲存及發放使用情況，

2.2.4 小試、中試、大生產各階段生產批次、批量、設備變化及研究支持依據，原輔料、工藝、批量的變更情況等。

2.3 生產現場檢查中的問題 《藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則》中明確規定了檢查的重點和判定原則，總的原則是生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的，檢查結論判定為“通過”；發現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的，檢查結論判定為“不通過”[2]。此外，GMP符合性、設備匹配性、數據完整性等也會在一定程度上影響檢查結論。

2012年，在現場檢查過程中未通過現場檢查的注冊申請有2項、中止檢查的注冊申請有5項，主要問題包括以下方面。

2.3.1 真實性問題：檢查組在現場檢查中發現，某藥品生產企業存在用于穩定性留樣樣品包裝箱內使用泡沫填充的虛假行為，企業現場無合理解釋，且無法證實其研制用樣品真實生產數量。檢查組研究認為企業存在惡意作假行為，對其注冊現場檢查申請未予通過。在2012年現場檢查的申請中僅此1項申請存在真實性問題，未獲通過，占檢查總量的 1.5%；真實性方面問題僅為個例，說明目前現場檢查已能達到規范研究秩序的目的。

2.3.2 一致性問題：檢查組在現場檢查中發現如下不一致情形：內包裝模具與申報生產品種規格不匹配、配液或混合設備等與申報不一致、個別生產工藝操作參數不一致如總混時間、溶液pH值等。發現上述問題后，通過與企業溝通發現存在問題主要原因為：①企業未意識到生產設備在申報期間應與申報資料一致，現有的國家局發布的與注冊生產現場檢查相關的法規文件對此方面的要求不具體，無相應的指導原則，企業有時意識不到設備或工藝變化可能對工藝造成影響，針對變化企業也無充分研究，想當然的認為上述變化不會影響生產工藝，未予以充分的重視；②企業研發資金投入問題，多數企業考慮可能的研發風險，在品種申報成功之前無設備硬件投入的計劃，在設備規模、設備選型方面以短期能夠使用為目標，無長期使用規劃，且為減少研發成本，在批量生產階段多選擇最小批量，在設備匹配性方面研究不充分，考慮的不夠全面。

對于這一類問題，希望企業能夠引起足夠的重視。在申報前全面學習有關文件，并與相關科室或中心充分進行溝通，了解政策法規要求。此外，企業也應適當提高研發資金的投入，確保工藝研究的充分、申報工藝的可行性。

2.3.3 符合性方面：依據藥品注冊生產現場檢查要點，檢查主要分為5個方面24項要求，在檢查中可輻射為從匹配性、一致性、合規性、數據完整性、可行性多角度檢查品種的研制情況。在檢查中發現的問題主要表現為：①研制時一味降低成本，設計的生產批量接近設備生產能力的底線，造成動態生產時損耗過大，收率普遍低于設定值；②注冊申報資料中生產工藝描述過于簡單，一些關鍵參數未體現，而在現場檢查中企業提供的產品工藝規程、標準操作規程、動態生產過程及批生產記錄四者之間存在著描述不具體，甚至有不一致的情況，如工藝規程及批生產記錄中對干燥工序描述不具體（未規定托盤碼放層數、物料厚度、干燥時間等要求），不利于指導工人的實際操作；③工藝驗證方案及報告簡單、數據分析不完整，如取樣方法描述不全面、關鍵工序收率及物料平衡相關數據未歸檔、包衣工序對包衣終點的控制無相關數據支持、驗證后僅進行數據收集但缺少分析等；④存在動態現場檢查企業制定的輔料質量標準與申報的標準不符的情形。

因為存在上述問題，部分企業動態生產現場檢查被迫暫停，重新進行相關數據的收集整理或進行批量的放大。希望企業在今后產品生產試制時能夠積極參照藥品研發相關的技術指導原則（或指南），根據申報品種特點、生產設備的能力，基于風險管理的理念，對產品的生產工藝進行全面的研究、設計和充分驗證，確保申報資料的完整，生產工藝的可行。

2.3.4 GMP符合性方面：在《藥品注冊管理辦法》第六十三條中明確要求：樣品應當在取得《藥品生產質量管理規范》認證證書的車間生產；新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，其樣品生產過程應當符合《藥品生產質量管理規范》的要求。但隨著藥品注冊生產現場檢查工作的開展，我們發現在動態生產現場檢查過程中違反藥品GMP的情形大量存在，有時甚至有比較嚴重的缺陷發生，如清潔驗證未完成，未對新增品種的清潔風險進行評估；無菌保證措施不到位，注射劑過濾工序濾器組裝無百級保護；輔料、中間產品檢驗項目不全或個別項目不合格仍投入使用等。

由于法規文件中沒有明確的規定，不符合GMP要求是否會影響藥品注冊生產現場檢查結論，仍存在很大爭議。因此，GMP符合性問題并未得到企業的足夠重視，企業動態生產過程中均或多或少存在違反GMP要求的行為。目前，在檢查中檢查組和中心會綜合考慮申報品種的特點和發現的違反GMP要求的問題的嚴重程度確定是否會影響檢查結論，建議企業在生產過程中能夠規范化研究和生產，避免由于GMP符合性問題導致的不通過情形。

3 希望

為了完成藥品研究向藥品生產的順利轉化，企業應根據藥品生產現場檢查工作的要求和GMP的要求，查找薄弱環節，推進管理精細化，加強質量源于設計及風險管理的理念，提升誠信意識，保證上市后產品工藝持續穩定、質量安全有效。