從藥害事件的發生看行政監督與技術監督聯合執法的可行性

北京市藥品監督管理局平谷分局（101200）郝同戰 范保瑞 崔柳

1 基本情況

1999年國家食品藥品監督管理局最終修訂并頒布了《藥品生產質量管理規范（1998年修訂）》，對限期達不到的企業和車間一律停止生產。藥品GMP強制執行，促使藥品生產企業按GMP的標準改造升級軟、硬件，以保持繼續生產。但在日常監管過程中發現，部分企業在認證過程中將部分不利于認證的真實情況予以隱瞞，一旦拿到藥品GMP證書就放松質量管理，最終導致藥害事件的發生。

2 國內研究現狀

藥品生產監管責任重大，是新時期藥品質量監督部門重要的工作內容。目前，我國各地的藥品監督管理部門都在積極探索藥品生產監管的新模式，如深圳市藥監局創新藥品生產監管模式，逐漸形成“一個鏈條、一個網絡、一個臺賬”生產監管模式。與此同時，可針對企業不足與需求，由監管人員和藥檢所專業技術人員共同協商，對企業發展提出合理化建議，服務企業。目前，我國各地的藥品檢驗所都在積極探索為藥品生產企業服務的有益做法。

3 行政監督與技術監督相結合，提升藥品生產監管效能

3.1 由分局安監科和藥檢所技術人員組成現場檢查小組，現場考核檢驗人員實際檢驗操作，全面客觀地了解企業的真實情況，包括生產所需全部檢驗項目、企業委托檢驗情況、檢驗設備儀器配備情況、質量檢驗人員學歷背景及檢驗能力、技術人員所占比例，檢驗設備使用情況及檢驗報告原始數據等，綜合各方面情況判斷檢驗結果的真實性和準確性。

3.2 分局監管人員在監管經驗方面有優勢，對轄區企業比較了解，可針對企業不足與需求，與藥檢所專業技術人員共同協商，對企業發展提出合理化建議，服務企業，幫助企業解決技術難題。

3.3 北京市的藥品生產企業在規模和能力上參差不齊，生產范圍和工藝技術也各不相同，同時分局監管人員對藥品檢驗知識的掌握程度也不同，針對分局監管工作需要，可開展有針對性地藥品檢驗理論知識培訓和實際操作訓練，以不斷適應首都藥品監管實際。

4 國內典型藥害事件分析

藥品在本質上是一種商品，企業和中間商以追求高額的經濟利潤為目的。但因藥品市場是一個信息極不對稱的市場，大多數消費者以治病救命為目的，而不會過分計較藥品價格，因此企業能以較低成本占有市場或能率先占領市場份額的企業就會獲得高額的經濟回報，這是造成藥害事件發生的主要原因，主要有兩種方式：①在成本領域搶到先機。藥品有其特殊的處方工藝和生產過程，一般在最終的產品檢驗中能夠符合指標即可進入流通市場。不法商企大多是違規添加其他物理形態類似于正常處方成分的物質，以次充好后在成本領域搶到先機，利潤也會比正常生產情況下高出許多。如齊二藥事件中，企業用工業二甘醇代替處方中正常輔料丙二醇進行投料，二者物理性質相似，但前者的價格卻遠低于后者。②率先占領市場份額。隨著科技的發展，在藥品生產中的摻假也不再拘泥于簡單的物質替代，而是往高科技造假發展，尤其在中成藥生產過程中，常以特殊的化學成分添加到中成藥中，往往能夠快速起效，從而可以迅速占領產品市場，獲取高額利潤，如具有壯陽功能的中成藥。為了迅速搶占市場，不法企業常把易引起人體興奮的化學成分（如偉哥的主成份西地那非等）摻到藥中，可使人體起到立竿見影的效果，但在正常標準的檢驗中又不易被發現。

4.1 典型藥害事件剖析

4.1.1 華聯事件：上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠生產的鞘內注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的藥物損害事件調查結果。經兩部門聯合專家組調查，兩藥注射后引起的損害與兩種藥品的部分批號產品中混入了微量硫酸長春新堿有關。技術分析：華聯藥害事件是華聯生產的甲氨蝶呤和阿糖苞苷注射液混入了“微量”的長春新堿，導致部分病人癱瘓。

4.1.2 齊二藥事件：2006年4月24日起，中山大學附屬第三醫院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產的亮菌甲素注射液后出現急性腎衰竭臨床癥狀。經相關部門緊急檢驗發現，二甘醇是導致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。技術分析：生產亮菌甲素注射液所需要的溶劑丙二醇，而不法商販將工業原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇出售給齊二藥。而化驗室主任等人嚴重違反操作規程，并在發現檢驗樣品相對密度與標準嚴重不符的情況下，將其改為正常值，簽發合格證而導致藥害事件發生。

4.1.3 “欣弗”事件：“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物藥業有限公司生產，自2006年6月起共生產“欣弗”370萬瓶，流向全國26個省份。由于“安徽華源”擅自改變欣弗注射液工藝滅菌參數，造成上百例嚴重不良反應，導致11人死亡。技術分析：主要原因是“安徽華源”2006年6月～7月生產的“欣弗”注射液未按批準的工藝參數滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量（該藥品按規定應經過105℃、30min的滅菌過程。但“安徽華源”卻擅自將滅菌溫度降低到100℃～104℃不等，將滅菌時間縮短到1min～4min不等），經中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規定。

4.1.4 完達山刺五加注射液事件：2008年10月，完達山藥業云南銷售人員將受細菌污染的刺五加注射液更換包裝標簽后繼續銷售，致使云南省紅河州第四人民醫院有3名患者因使用該藥而死亡，另有3名患者病情危重；而青海省亦有類似報道。技術分析：完達山藥業公司生產的刺五加注射液部分藥品在流通環節被雨水浸泡，使藥品受到細菌污染，后被更換包裝標簽并銷售。中國藥品生物制品檢定所、云南省食品藥品檢驗所在被雨水浸泡藥品的部分樣品中檢出多種細菌，說明該企業未對此進行檢驗。此外，完達山藥業公司包裝標簽管理存在嚴重缺陷。

4.1.5 鉻膠囊事件：河北一些企業用生石灰處理皮革廢料，熬制成工業明膠，賣給紹興新昌一些企業制成藥用膠囊，最終流入藥品企業，進入患者腹中。在檢測中發現，修正藥業等9家藥廠13個批次藥品所用膠囊重金屬鉻含量超標。技術分析：正常的膠囊是用明膠做的，而小作坊用工業明膠代替醫用明膠，質量肯定無保障。

4.2 藥害事件發生原因探究 通過分析典型案例發現其共同特征均是藥品生產質量管理環節出現問題，而深層次的原因主要包括以下幾方面。

4.2.1 藥品檢驗是連接各個藥品生產環節的關鍵節點。在實際的藥品生產過程中，檢驗工作貫穿其始終。但是由于履行現場檢查職責的僅為行政監督人員，對質量檢驗方面缺乏專業的知識背景及檢驗工作經驗，從而形成風險點。

4.2.2 在很多企業的思想中，對GMP的認識還只是停留在應付檢查的層面，對其實質（即質量是企業生存的基礎）領會不深，從而導致部分產品批生產之間存在差異，這是造成藥害事件的一個重要原因。如欣弗事件中，藥品生產企業安徽華源公司未按批準的生產工藝進行生產而產生嚴重后果。

4.2.3 企業片面理解GMP，導致在實際工作中不按要求執行。企業領導不重視質量控制體系建設的投入，未建立完整規范的質量保證體系，不重視產品質量監督保證體系的軟件建設，因此而產生重大質量事故是不可避免的。

4.2.4 有些企業在進行GMP改造時不同程度的擴大生產線，購買新的自動化生產設備，大幅度提高了企業的生產能力，導致產能過剩。通過認證后，企業缺乏資金支持，無力從事新藥研發，產品缺乏市場競爭力，造成生產效率低下，投入產出不對稱，使藥品生產質量受到嚴重影響。

4.2.5 有些企業為控制生產成本，違規操作，不能按批準的處方和工藝進行生產，低限投料，甚至用工業原輔料代替藥用原輔料生產藥品，最終產生嚴重后果

4.2.6 很多企業缺乏風險管理方面的知識，且相關的措施不足，導致一些關鍵的防控風險點沒有得到應有的重視，這也是造成藥害事件的另一個重要原因。如甲氨蝶呤事件。

5 藥品生產質量監管的國際經驗

5.1 歐盟藥品監管狀況介紹 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMEA）是歐盟藥品監管的主體，主要通過評價和監督人用和獸用藥物，促進和保護公眾和動物健康。集中審批程序是EMEA進行藥品監管的重要方式，通過集中審批程序獲得的藥品上市許可在任何一個成員國中的市場上都可自由銷售。同時，歐盟還設有非集中審批程序，由成員國自主決定，通過此程序獲準上市的藥品只能在獲準國家銷售。EMEA設有藥品安全監察處，對藥品的安全性進行持續監測。如果藥品不良反應報告建議修改藥品的效益風險平衡，那么EMEA會采取適當行動。

各州藥品監管部門原則上每兩年對制藥廠和藥房進行一次檢查。檢查一般在正常的營業時間內進行且不需事先通報。每次檢查的結果必須要有書面備案。藥品生產企業第一次生產的藥品上市后要進行跟蹤檢驗，5年內至少要在官方實驗室里對藥品做一次質量檢測。對藥品廠商的檢查分為質量體系的檢查如GMP檢查等和藥品質量取樣檢測兩個部分，藥品質量檢測嚴格按《歐洲藥典》規定的項目進行檢測。5.2 美國藥品監管狀況介紹 美國食品藥品監督管理局（FDA）是美國藥品監管主體，己成為全世界最大的、制度最完善的藥品監管機構。目前，FDA己建立起事前、事中、事后監管一體化的全程監管體系，并將藥品監管的重心放在事前預防上，通過建立科學的管理機制，減少藥品違法行為的發生。

FDA的藥品監督辦公室有工作人員150人，分工精細。其中各地區所建督辦均有專人負責對藥品的監督，本地區的監督員負責對本地區藥品生產企業的監督。美國藥品生產企業必須每年向FDA重新注冊。企業接到FDA關于重新注冊的書面通知書后1個月內即應辦理。企業每半年應向FDA呈報產品目錄的變更。對藥廠監督主要是檢查藥廠的生產活動是否處于控制狀態，即藥廠應有一套符合食品藥品和化妝品法及現行藥品生產管理規范要求的管理辦法并執行。一般情況下，制藥企業每兩年受檢一次。檢查分全面檢查和簡易檢查，全面檢查一般每3～4年進行一次，主要內容包括：①廠房設備，如狀態標記，易造成不均勻或交叉污染因素；②人員，如培訓、素質和經驗；③物料，如貯存、標準和取樣、水供應；④生產操作；⑤實驗室管理，如檢測能力、儀器適用性試驗、記錄和結果；⑥包裝和貼金，重點檢查有混淆可能性的標簽；⑦記錄和報告，如批記錄和銷售記錄；⑧工藝驗證，如工藝變更時的驗證，全面檢查結束后，應寫出檢查報告，報告結論應該準確恰當。簡易檢查只對藥廠的設施、代表性的批記錄等作一簡要檢查，但應對包裝、貼簽以及生產工藝進行嚴格檢查。對原料藥生產的關鍵工藝也應按現行藥品生產管理規范的要求進行檢查。關鍵工藝系指生產中物相變化，如溶解、結晶、蒸發等；相分離，如離心、濾過等；化學變化，如乙酰化、成鹽等；條件調節，如酸堿度調節；物料套用；顆粒大小變化，如粉碎等；提高均勻度，如混合等。

5.3 歐美發達國家藥品安全監管的啟示

5.3.1 不斷充實監管主體力量：①監管系統必須把確保公眾用藥安全有效作為自己工作的最高使命。我國SFDA既要做好服務工作，為企業發展營造良好的環境，更要做好監管工作，為公眾健康創造可信的環境。美國FDA作為全球最大的食品與藥品管理機構之一，在民眾中具有很高的威望和聲譽。監管的權威性和廣泛性使美國FDA經歷百年而愈顯活力和成熟，它的成功之處很大程度上得益于它在維護公眾健康與促進企業良性發展之間起到了很好的平衡作用。學習其有效經驗不是要盲目照搬其具體的措施，關鍵在于領略其制度、體制的實質，從而與我國的實際情況相結合創造出具有我國特點的體制。在我國這樣一個法律體系相對不成熟不完善的國家，藥品監管的理念必須彰顯社會性、公平性、服務性的特點。準確的理念設計和職責定位是確保監管工作有效的前提。②監管系統必須有強大的、專業的監管隊伍作為支撐。美國FDA是一個多元化、綜合性的團隊，既包括富有經驗的醫師、毒理學家、藥劑師，又包括統計學家、數學家和其他學科領域的專家。據統計，在FDA中有將近1500個人擁有藥學博士學位，400多人擁有藥學相關專業學歷。FDA所有人員均納入公務員管理體系，監督體系健全，審評人員承擔法律責任。FDA十分重視監管人員素質的提高，基本上每年都將2/3的預算花費在員工的培養上。FDA對人員培訓分三個層次：新人培訓、日常培訓和“優才培訓”。對于新進的員工，FDA會對其進行全面系統的職前培訓，內容包括法規政策、監管技術等，并有至少一年的帶教；同時為了適應飛速發展的時代要求，FDA還進行日常的專業教育，以提升監管人員的工作水平；對于優秀的員工，FDA還會提供各種機會讓他們進修。與之相比，我國藥品監管機構實行的是技術監督與行政監督分別設立的原則，藥品監督機關沒有相應技術專家的編制職位，藥品技術審評力量弱小，只能依靠公務員管理體系外的專家，缺乏一定的法律和行政道德約束，這就增加了藥品審評和監管隊伍的不確定性和非行政性。

5.3.2 積極完善監管方式和監管手段：藥品安全涉及研發、生產、流通、消費等多個環節，任何一個環節出問題都會給公眾健康造成危害。美國FDA己建立起事前、事中、事后監管一體化的全程監管體系，并將藥品安全監管的重心放在事前預防上，通過建立科學的管理機制，減少藥品違法行為的發生。全過程監管體系的建立單靠藥品監管主體是無法實現的，需要同各相關部門的協調配合。藥品安全監管直接關乎公眾的健康，因此這個領域不允許試錯，不允許事前疏忽、事后補救。事后補救相對于事前預防來說是一種滯后性的、消極的舉措。我國必須借鑒美國的監管經驗，建立和完善事前、事中、事后一體化的全程體系。

6 對我國藥品生產質量監管的思考

藥品生產監管責任重大，是新時期藥品質量監督部門重要的工作內容。目前，我國各地的藥品監督管理部門都在積極探索藥品生產監管的新模式，如深圳市藥監局創新藥品生產監管模式，逐漸形成“一個鏈條、一個網絡、一個臺賬”生產監管模式。與此同時，可針對企業不足與需求，由監管人員和藥檢所專業技術人員共同協商，對企業發展提出合理化建議，服務企業，目前我國各地的藥品檢驗所都在積極探索為藥品生產企業服務的有益做法，如深圳市藥檢所連續五年為五十余家藥企開展技能培訓。

明確的職權劃分是藥品安全監管的前提。我國藥品監管機構分行政性和技術性兩種，理清行政部門和技術部門的關系是深化機構改革的內在要求。職權劃分既包括橫向權力的設置，又包括縱向權力的設置。

2008年大部制改革雖沒有收到多數人預期的力度和效果，但己經為藥品監管機構改革指明了方向，藥品監管必須走集中統一的模式。從橫向設置來看，在目前多部門共同監管的情況下，可以根據監管環節的不同劃分不同部門的職責。如研發環節由藥品審評和注冊部門進行專業監管和指導，提高研發的質量和水平；生產環節由藥品檢驗機構來把關，采取定期抽檢與不定期抽檢相結合的策略，確保生產環節的質量；流通環節由藥品安全監管部門負責，對藥品市場的秩序進行嚴格清理，防止各種假冒偽劣藥品充斥市場，損害消費者健康；使用環節則主要由稽查部門進行監管，保證患者用藥科學、安全、有效。從縱向設置來看，要正確處理中央和地方的關系，適當分權，充分調動地方的積極性和主動性。我國藥品安全監管任務繁多、責任重大，如何利用好地方監管部門的力量是當前藥品安全監管職責分擔的主要內容。地方適度分權能夠很好的解決目前藥品監管任務繁重與藥品監管力量薄弱之間的矛盾，既提高了監管效率，又滿足了企業、公眾的服務要求，是我國藥品監管系統權責調整的重要內容。同時，財權必須與事權的調整相匹配，要防止地方監管部門因權力過大而導致財權失控、部門利益擴張等現象。

（未完待續）