效果比較研究概述

江麗杰謝 琪劉保延

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2中國中醫科學院學術處，北京，100700；3中國中醫科學院，北京，100700）

效果比較研究概述

江麗杰1謝 琪2劉保延3

（1中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；2中國中醫科學院學術處，北京，100700；3中國中醫科學院，北京，100700）

效果比較研究（comparative effectiveness research，CER）是西方發達國家為促進衛生改革、減輕醫療費用，轉變臨床研究重點和指導方向而推出的。CER關心的核心問題是有效性、安全性和成本。本文對CER提出的背景、定義、研究內容、實施步驟等內容進行介紹，旨在為中醫臨床研究提供新的思路和指導。

效果比較研究；研究方法；綜述

近年來，效果比較研究（comparative effectiveness research，CER）作為一種臨床研究的新方向受到越來越多醫學研究者的關注和肯定，很多國家接受并應用CER的理念指導臨床醫學研究和衛生決策的制定。本文對CER的概念、研究進展進行了梳理，希冀對真實世界條件下開展中醫藥臨床研究有一定的啟示和指導。

1 CER提出的背景

“效果比較”（comparative effectiveness）一詞是美國國家衛生理事會（National health Council）的Mark Boutin教授在20世紀90年代提出的［1］，而這一概念的興起和發展則是在經濟危機背景下美國為促進衛生改革、減輕醫療費用，轉變臨床研究重點和指導方向而推出的。Comparative Effectiveness Research，簡稱CER，中文翻譯沒有統一稱謂。根據Effectiveness的漢語解釋有“效果、療效、效益、效能”等含義，結合CER提出的背景及中文翻譯的語言習慣，學者們將之譯為比較效果研究、效果比較研究、比較效益研究、比較療效研究等稱謂。隨著醫學的進步與發展，新藥和新技術層出不窮，診療手段越來越多，信息高度膨脹。臨床醫生和患者在選擇干預措施和干預策略的時候，常常面臨過量的備選方案。然而，這些預防、診斷、治療的方案并沒有具體明確適用于何種患者、什么時間、什么情況下效果最好。一般而言，效力（efficacy）是指干預措施在理想條件下所能達到的最大期望作用；而效果（effectiveness）是指干預措施在實際真實條件下所能達到的作用大小［2］。臨床中常提到“療效”一詞，往往是指實際條件下的干預效果。FDA、SFDA批準的藥物臨床試驗通常是在理想的環境下進行的效力研究，但研究結果推廣到真實臨床環境時有局限性。因為，效力研究對試驗人群設定了嚴格的納入排除標準，很多高齡、有多種疾病或并發癥、特殊人群（孕婦、兒童）通常是被排除在外的。這也是為什么以美國為代表的發達國家雖然投入大量的金錢研發各類新藥，還是不能滿足患者的需要，而醫療費用卻不斷攀升。以美國為例，1950-1976年，扣除物價上漲因素，人均醫療費用上漲302.6%；1980-1990年，醫療費用從占GDP的1.2%上升至11.5%；1992-2002年醫療費用翻了一番，2006年已占GDP的16.8%［3］。目前，美國一年用于醫療保健的費用已高達25000億美元，醫療負擔苦不堪言。

2009年，美國奧巴馬政府簽署并頒布了《美國復蘇與再投資法案》，以應對世界經濟危機。在衛生保健領域斥資11億美元用于資助效果比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）工作，其中4億美元投入到國立衛生研究院（NIH），3億美元分配到美國衛生研究和質量機構（AHRQ），4億美元資助美國健康和人類保障部（DHHS），開展CER的基礎研究與meta分析（薈萃分析）、科研人員與科研能力建設、數據基礎設施、推廣與轉化等工作，并成立了聯邦協調委員會來領導協調主要研究機構開展具體研究工作。同時，政府撥款150萬美元到美國醫學研究所（IOM），要求對CER進行全程監控指導，向國會和國務卿提交比較效果研究的計劃，并制定CER優先發展項目［4］，最終目的在于提高醫療衛生質量和減少日益增長的醫療費用。由此，在美國的帶動下，德國、法國、加拿大、澳大利亞等國在既往研究的基礎上，將CER引入臨床研究領域，開展了系列臨床、方法學、統計學等方面內容的實踐和探討［5］。

2 CER的研究現狀

2.1 CER的概念研究 目前，CER研究還處于定義、方法學探討等基礎研究階段。對于CER的概念，目前并沒有統一明確的定義。美國醫學會將CER定義為［6］，CER產生并綜合證據，這些證據通過對預防、診斷、治療、監測或改善醫療路徑等不同方法的利與弊進行比較而獲得，目的是幫助患者、醫生、官員、醫療工作者進行明智決策，進而從個體和群體兩個水平改善醫療衛生水平。聯邦協調委員會給出的定義是［7］，CER是對臨床實際即真實世界中的預防、診斷、治療和監測中的不同干預方案和策略進行利與弊的比較，進行研究和綜合，目的是根據患者、醫生及其他臨床決策者的需求向他們提供并推廣證據，以便他們在特定的情境下選擇最有效的干預方案。《新英格蘭醫學雜志》對效果比較研究作了如下描述［8］：“效果比較研究通過對不同醫療策略干預下各組患者數據的分析，比較不同策略帶來的實際效果，以期給臨床決策和衛生政策的制定提供有效的信息。它將提供更多及更好的信息以制定針對每個患者更加有效的干預措施，加快個體化診療中最佳方法的發現。”美國醫療技術政策研究中心對以上幾家權威機構給出的定義概括如下［9］：直接對現有臨床實踐中的各種干預方案進行對比，以發現哪一種干預方案針對哪一類患者最有效，哪類干預方案最有效或有害。因此，CER探討的核心問題是，哪類治療措施最有效，針對誰，在什么（疾病）條件下？

CER也被稱作為以患者為中心的結局研究（patient centered outcomes research）［10］。“以患者為中心”是指假設一個隨機對照試驗的結果——A方法比B方法好，但是許多患者治療后反而感到B方法好，如果沒有進一步的理論和知識的話，醫生就會應用B方法。有學者認為以患者為中心的內涵可以從三個方面來解釋［11］：1）CER重視PIO的收集和應用。CER遵循“患者至上”的理念，以患者的利益為核心，認為實際的效果比較應該是基于患者、用于患者，比較指標的選擇也應當是與患者密切相關、并為患者所認同的各項指標。2）CER注重對PIO的實效評價。摒棄干預過程的復雜性分析，注重結局的實效性分析是CER的特色，而針對PIO結局進行實效性的評價，從而獲得較為明智的臨床決策，具有非常重要的實際意義。3）CER強調結局的異質性分析和多元結局的測量。在評價過程中，CER強調不可盲目地評判各種干預手段的優劣，而是針對干預的特點和人群的特點進行比較分析，進而對個體或群體患者的選擇進行指導和推薦。

通過對效果比較研究的定義進行分析可知，CER比較不同的健康服務方法以解決某一具體的臨床問題、健康條件或疾病，可以包括診斷方法與治療方法，手術與藥物等的比較；CER比較的治療手段必須是現實世界中存在的，不能是RCT中的安慰劑；CER的效果評估必須密切聯系臨床，如死亡率、成人發病率、癥狀改善及生活質量等應包含在內［12］。這與中醫臨床研究的特點有多項契合之處。

2.2 CER的研究內容

2.2.1 CER的研究人群 CER主要針對特殊患者群體和個體化醫療。在既往的醫學研究中，很多老年人、患有多種疾病、孕婦、兒童、少數民族、殘疾人、患有精神疾病的患者等是很少被納入試驗研究，使得這些重要疾病人群體缺乏足夠的代表性。美國2009年確定的CER資助項目優先考慮這類人群。鑒于當前老齡化進程越來越快，為老年人提供最佳和最有效的治療十分重要。但目前缺乏關于患有多種慢性疾病或并發癥的老年人的診療證據。

2.2.2 CER的研究病種 優先進行效果比較研究的重點疾病有以下特征［7］：有較高的發病率和死亡率；有較高疾病負擔；治療方法多樣，不同方法之間存在成本差異，存在信息差距；公眾關注或有爭議的疾病；對一部分人群有影響；在得到所需信息基礎上可以采取行動，可以被決策利用。鑒于此，美國醫學研究所（IOM）按照國家衛生與人類服務部（DHHS）要求，從患者、醫生、專業組織和民眾投票選擇的2 600個項目中確定了100個主要研究領域和193個次要研究領域［13］。其中衛生保健居首，心血管和周圍血管病位居第二，精神衛生也是優先研究領域。此外，神經疾病、腫瘤和血液病、感染性疾病、營養性疾病、補充與替代醫學、遺傳病、呼吸道疾病、創傷急診醫學與危重病醫學亦被列入其中。嚴重威脅美國居民健康的心血管病、老年病、神經和內分泌疾病以及腫瘤等高成本疾病囊括在內。

2.2.3 CER的病種研究進展 在優先開展效果比較研究的病種中，類風濕關節炎是從文獻系統評價的角度［14］，分析不同干預措施之間的成本、安全、療效之間的比較，為患者、醫生、衛生決策者提供證據支持。如治療類風濕關節炎的不同藥物之間開展了生物制劑［15］、腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）之間的比較［16-18］，包括Adalimumab，etanercept和infliximab及不同劑量之間的比較。方案設計以觀察性研究為主，包括前瞻性或回顧性隊列研究，結局指標采用HAQ-DI change scores、生存質量、工作能力、患者報告結局等評估患者服用不同藥物或改變劑量后的療效、成本等方面的差異［19-20］。

美國國立腫瘤研究所（National cancer institute，NCI）正在進行的效果比較研究活動有［21］：在腫瘤研究網絡開發了腫瘤的干預與監測網絡模型（Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network，CISNET），使用統計建模來提高我們對肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌等癌癥的控制干預措施在預防、篩查、治療和影響人口趨勢的發病率和死亡率方面的認識。這些模型可以用于指導公共衛生研究和獲得優先支持的機會。此外，實施了NCI社區癌癥中心計劃（NCI Community Cancer Centers Program，NCCCP）。該試點計劃為期三年，測試國家的網絡社區癌癥中心在擴大癌癥研究和為更多的美國人在他們所居住的社區提供最新的、最先進的癌癥治療方面的潛能。NCCCP使NCI研究延伸到更多的美國州、市、鎮，包括農村地區和內陸城市。其他典型的臨床試驗如全國性的肺癌篩檢試驗，比較兩種發現早期肺癌的檢測方法：螺旋式計算機斷層掃描（CT）和標準X射線胸透。到目前為止，無論是胸部X光還是螺旋CT掃描都不能證明可以減少一個人死于肺癌的可能性。該研究旨在表明是否其中的某一檢測方法能更好地早期發現肺癌。在前列腺癌方面，美國醫療保健研究與質量管理局（Agency for healthcare Research and Quality，AHRQ）對前列腺癌的臨床證據進行了匯總［22］。

在糖尿病研究方面，美國國立衛生研究所開展了糖尿病的預防試驗［23］。它是一項重要的多中心試驗，以評估在成人中，強化的生活方式改變（飲食和運動）、治療糖尿病藥物（二甲雙胍）或安慰劑在預防2型糖尿病發病中的比較獲益。研究發現，無論是男性還是女性，在各種族中，與安慰劑相比，生活方式的改變在降低患糖尿病的風險中的作用顯著超過二甲雙胍。由于糖尿病的發病率越來越高，人群越來越年輕化，這項試驗的結果對于患者和醫生了解糖尿病的預防策略極為重要。

2.3 CER的研究設計 進行效果比較研究旨在獲取現有治療方法在療效、風險與成本效益等方面可靠的研究證據。這些研究證據來源廣泛，既可以來自臨床，也可以來自基礎實驗研究。根據研究報告及相關文獻資料，CER的研究設計包括［24］：實用型臨床試驗（pragmatic clinical trials）、自適應性設計（adaptive designs）、臨床登記注冊（clinical registries），以及能夠為患者、醫生、決策者在臨床決策時提供理由充分的證據的其他類研究，比如系統綜述、RCT、決策模型等。

系統評價和Meta分析是針對某一具體臨床研究問題，系統地總結既往的研究成果，對現有效果比較研究的綜合整理，是客觀評價和綜合研究證據的一種手段，通常被視為最高級別的證據。目前，很多病種的效果比較研究就是基于系統評價的和meta分析的方法，綜合累加研究結果，得出有推薦作用的研究結論，指導醫生進行臨床決策。其形式有網狀meta分析（Network Meta-analysis）和累積meta分析（Cumulative Meta-analysis）等。

傳統的隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）是群體化研究的典范，主要評價干預措施在理想情況下的內在效能，具有較好的內部真實性，被現代醫學認為是評價干預措施最高等級的證據。但是，真正的治療并不是在“理想的世界”中進行的，病情的輕重、并發癥的存在與否以及患者體質與意愿的差異等客觀存在的因素是真實臨床治療中不能忽視的。因而，RCT存在的局限性［25］，如條件限制嚴格、試驗人群不一定反映實際應用、時限可能不夠、對照的干預可能不是標準的干預措施（通常以安慰劑或傳統療法作對照）等，使其結果很難廣泛運用于患者群。而實用型臨床試驗主要評價干預措施在日常診療條件下應用的實際效果，外推性較好。

高質量、大樣本的觀察類研究在效果比較研究的設計中越來越受到研究者們的青睞［26-27］。觀察類研究有著傳統RCT沒有的優勢，如納入大樣本的研究對象，可以觀察有意義的亞組和比較組；隨訪時間長，能觀察到干預措施長期使用的風險和益處。此外，鑒于觀察類研究的特點，很多效果比較研究的問題非常適合采用觀察類研究的設計。如當治療效果針對不同患者群體類型而有所區別的時候，可以通過大樣本研究，進行亞組分析，進一步分解剝離出哪類患者從中受益更多。觀察性研究的缺點在于更易產生偏倚，通過精心的設計和分析能最大限度減少偏倚和混雜對研究結果的影響［28］。

效果比較研究的信息來源主要有提供醫療實踐中不同治療方法優越程度比較的信息，包括病史資料、病例觀察研究（head-to-head observational studies）、系統綜述（systematic reviews）、回顧性比較、醫療保險數據庫、電子病案等。因此，應積累、發展和傳播效果比較研究的方法，鼓勵發展和應用臨床登記資料、建立臨床數據庫網絡以及各種電子健康信息，以便獲得健康結果的資料。目前很多專家主張使用注冊臨床資料（clinical data registries）的方式來進行效果比較研究，如美國國家心血管資料注冊系統（National Cardiovascular data Registry，NCDR）。這樣，可以充分利用這種區域性或全國性的數據系統建立患者資料的網絡，同時開展前瞻性和回顧性的研究。因此，要得到正確的效果比較研究結果，需要結合不同研究設計得到的數據進行綜合分析。

2.4 CER實施的步驟 通過梳理CER的相關研究報告，我們認為CER的實施可以按以下步驟進行：1）定義新的臨床干預措施；2）回顧和綜合目前已有的醫學研究；3）定義現存的醫學研究與臨床實踐需求之間的鴻溝；4）促進和發展新的科學證據和分析工具；5）培訓和發展新的臨床研究者；6）轉化和傳播研究發現給各類相關者；7）通過公民論壇接觸各類相關者。

總之，CER是采用全面系統的方法，綜合分析現有的研究結果或有針對性地開展新的臨床研究，為衛生決策者、臨床醫生和患者提供關于某種療法有效性、安全以及成本的綜合證據，幫助醫生和患者達到選擇最符合個體治療需求和滿足患者偏好的治療方法目的。

3 CER在我國的發展

隨著國內外醫學研究的廣泛交流，CER逐漸被引入我國并受到醫學研究者的重視。2011年3月，由中國醫師協會、上海華斯泰生命策略研究所以及美國醫藥信息協會聯合舉辦了首屆“中國實效研究和循證醫學高峰會議”，在本次會議上，中國學者正式接觸并討論了CER。同年5月，在“國際補充醫學研究學會”第六屆年會上，德國Charit大學醫學院的Claudia M.Witt教授對CER作了專題報告，并十分推薦將該研究方法引入到中醫研究領域。而6月25日，由衛生部國際交流與合作中心、中國醫藥工業科研開發促進會及北京天壇醫院共同舉辦了第二屆“腦血管病創新藥物產業聯盟高峰論壇——腦血管病比較效果研究國際論壇”，旨在“探討效果比較研究的中國國家平臺的建立”。目前，該平臺建設已經初具成效，通過分析中風病注冊登記平臺的數據資料，農村偏遠地區的中風病患者貽誤最佳治療時機與其家庭經濟水平、政府醫保覆蓋率等因素有關。由于既往缺血性中風患者使用的溶栓藥物為非醫保藥品，價格昂貴，很多患者承擔不起。從長遠利益考慮，在有效時間窗內使用溶栓藥物可以有效降低缺血性中風病的致殘率，節約醫療費用支出，改善患者預后并提高其生存質量。該研究結果建議將溶栓藥物納入醫保藥品目錄，為中國醫療衛生改革的決策提供了證據支持。2012年3月，第二屆“中國實效研究和循證醫學高峰會議”上，來自美國、英國、瑞典等國的專家學者交流了CER的研究進展情況并探討了方法學上存在的問題及解決辦法。2012年6月，由臨床流行病學專家王吉耀教授主編的第三版《循證醫學與臨床實踐》一書正式出版，該書將比較效果研究（Comparative Effectiveness Research）吸納進來并做專章論述［29］。中醫學研究領域的一些專家也很早就關注CER的理念，并對中醫藥應用CER的可行性分析進行了有益探討［11，30］。

4 小結及展望

效果比較研究旨在為臨床實踐及醫療政策提供依據，是對多種治療手段的頭對頭（head-to-head）綜合比較，反映了“真實世界”的臨床實踐，數據收集重視病例注冊登記研究［17，31-32］，倡導將衛生管理類數據庫信息轉化為臨床科研資料，作為觀察性研究的臨床資料來源；所研究的臨床結局確實和患者的病情改善或生活質量相關，可研究不同亞組患者（patient-centered）。療效、安全、花費是CER的核心詞匯。

CER的提出側重填補真實世界臨床實踐所需要證據的空白，其特點為：1）CER強調外部真實性，能夠指導真實臨床診療決策的制定［33］。CER不僅要提供在臨床研究背景下干預措施在防病及改善健康方面的證據，更重要的是提供在現實世界復雜背景下應用該措施帶來何種效果的真實證據。以往我們更多地關注某種治療措施在臨床研究特定背景下產生防病治病改善健康的效果，而很少注意該治療措施在復雜的真實世界中產生的實際效果。如藥物在實際運用中，患者的年齡段更加寬泛、用藥時間更長、合并用藥更加復雜等因素以及除疾病療效之外對患者生活的影響常被忽視，效果比較研究就是要比較藥物或療法在現實世界運用中給患者帶來的實際效果。2）CER測定結局時包括受益和風險，這些對患者都至關重要。雖然在常規的臨床應用中，醫生也考慮這兩方面，但是CER更關注患者對效果和不良事件的評判。3）用于CER的方法從非實驗性研究（觀察性研究）到實驗性研究（隨機或非隨機對照試驗），再到已有研究結果的綜合（系統評價、Meta分析、技術評估、決策分析）。CER需要分析一系列來自不同研究設計的研究數據。高質量的RCT研究顯然有著較強的確定性，但外部效度不足，難以有效推廣到試驗以外的人群。因此，除RCT研究外，比較效果研究需要考慮能夠評價更加復雜、廣泛人群的觀察類研究、橫斷面研究、準試驗設計及時間序列分析。4）CER通過在人群或亞組水平的分析結果關注每個患者個體而不僅是總體，應用亞組患者的結果和臨床預測規則可以幫助衛生服務提供者和患者做出個體化治療的決策［29］。5）CER比較至少兩種不同的措施（每一種可能都是最好的），大多數最佳措施是通過比較而得到。

CER的興起和發展為真實世界條件下開展中醫臨床研究提供了方法學借鑒和指導。如何彰顯中醫藥的特點和優勢，更好地服務人民群眾，需要廣大中醫研究者攜手并進，積極探索和實踐CER在中國以至于中醫領域的發展道路。

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（2013-02-07收稿）

A summary of Comparative Effectiveness Research

Jiang Lijie1，Xie Qi2，Liu Baoyan3
（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Academic Department，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700 China；3 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Comparative effectiveness research（CER）was launched and released by the Western developed countries in order to promote health reform，reduce health care costs and change clinical research priorities and direction.The central concerns of CER are efficacy，safety and cost.This article mainly introduced the background，definitions，contents and implementation steps of CER，which maybe provide new ideas and guidance for clinical research of traditional Chinese medicine.

Comparative effectiveness research；Research methods；Review

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.06.036

國家科技支撐計劃項目（編號：2013BAI02B10）：中醫藥真實世界臨床研究方法與“病證結合”治療的效果比較研究

劉保延（1955—），男，中國中醫科學院首席研究員，博士生導師，主要從事針灸臨床及中醫藥臨床療效評價方法研究，E-mail：cectcm＠gmail.com