可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1的研究進展

何龍秀（綜述），蔡文訓（審校）

（北京大學深圳醫(yī)院ICU，廣東深圳 518036）

可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1的研究進展

何龍秀（綜述），蔡文訓*（審校）

（北京大學深圳醫(yī)院ICU，廣東深圳 518036）

炎癥；膿毒癥；綜述文獻

髓樣細胞觸發(fā)受體（triggering receptor expresses on myeloid cells，TREM）是新近發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥級聯(lián)放大密切相關的免疫球蛋白超家族成員，主要表達于中性粒細胞及成熟的單核細胞、巨噬細胞表面。可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor expresses on myeloid cells-1，sTREM-1）是TREM-1的可溶形式，通過ELISA檢測方法在血清、胸腔積液、肺泡灌洗液、痰、尿液等體液中可被檢測出，方法簡便可靠。目前有大量臨床研究表明sTREM-1在細菌、真菌感染時其表達明顯增高，可作為一種診斷感染性炎癥的可靠指標。本文就近年來sTREM-1在膿毒癥、胸腔積液、肺炎、急性胰腺炎、非感染性疾病等方面的診斷效能進行評價。

1 TREM-1的分子生物基礎

1.1 TREM-1：TREM是近年發(fā)現(xiàn)的表達于髓樣細胞的免疫球蛋白超家族活化受體。迄今為止已發(fā)現(xiàn)6個TREM家族成員，按其被發(fā)現(xiàn)順序，依次命名為TREM-1～TREM-6。其中TREM-1～TREM-4編碼具有潛在功能的Ⅰ型跨膜球蛋白。而TREM-1與TREM-2的結構有20％的同源性。人TREM-1編碼基因位于染色體6p21-1，屬于免疫球蛋白超家族的糖蛋白，結合糖基后相對分子質量為30 000。從結構上看TREM-1可分為胞外域、跨膜域及胞漿域。胞外域為V形，含194個氨基酸殘基的免疫球蛋白樣區(qū)域，跨膜域包含29個氨基酸殘基，胞漿域僅含5個氨基酸。其胞外功能區(qū)構成一種“從頭到尾”模式的二聚體。它可能包含由等效抗體互補決定區(qū)結合環(huán)組成的2個獨立的配體結合部位，與自然殺傷細胞NKP44、白細胞受體MRF-3和多種免疫球蛋白受體有同源性。TREM-2包含一個含13個氨基酸的信號肽以及與之相接的154個氨基酸的胞外區(qū)，33個氨基酸的跨膜區(qū)30個氨基酸的胞質區(qū)，胞外區(qū)中有2個半胱氨酸可能參與形成Ig-SF V形折疊的鏈內(nèi)二硫化鍵。TREM-3與TREM-1、TREM-2同源性分別為32％，20％。

1.2 產(chǎn)生機制、信號轉導及分布：TREM-1在炎癥反應的觸發(fā)和放大過程中起著重要的作用。在胞外菌如革蘭陽性細菌、革蘭陰性細菌或真菌的刺激下，髓樣細胞表面TREM-1的表達明顯上調(diào)并與其配體或單克隆抗體結合，隨后TREM-1胞尾區(qū)與DAP12以非共價鍵結合形成受體復合物（TREM-1/DAP12），從而導致DAP12胞內(nèi)區(qū)域的ITAM酪氨酸殘基磷酸化，進而促發(fā)多種下游介質，從而引起促炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α、白細胞介素1p、白細胞介素6、粒-巨噬細胞集落刺激因子等和趨化因子如白細胞介素8單核細胞趨化蛋白1等的持續(xù)分泌以及髓過氧化物酶的釋放、炎癥部位中性粒細胞和單核細胞生存時間延長。同時也可抑制抗炎因子白細胞介素10的表達。在細胞內(nèi)部，TREM-1可誘發(fā)鈣離子轉移，使細胞表面信號相關激酶和磷脂酶c絡氨酸磷酸化，增強或放大炎性反應，使其發(fā)生過度炎性反應。胞內(nèi)菌如分枝桿菌屬結核菌感染時卻無此作用。在胞外菌引起的炎癥反應疾病中，TREM-1廣泛表達于皮膚、淋巴結及肺組織，在嗜中性白細胞、CD14單核巨噬細胞、肺泡巨噬細胞、肉芽腫及周圍的單核細胞源性上皮樣細胞高表達。TREM-1分為表達于細胞表面和可溶性2種形式。sTREM-1是診斷炎癥性疾病的重要標志物。可在血漿、腹腔積液、胸腔積液等多種體液中檢測出。表達于巨噬細胞和抗原提呈細胞表面的TREM-2主要參與機體的慢性炎癥反應。

2 sTREM-1的臨床應用

2.1 膿毒癥：膿毒癥是由病原體感染引起的系統(tǒng)性全身炎癥反應，病情可進一步發(fā)展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能障礙綜合征，甚至死亡，所以膿毒癥的早期診斷和及時治療顯得尤為重要。然而，目前無特異性的感染診斷標志物，有時使得膿毒癥的診斷尤其是癥狀不典型的膿毒癥診斷變得困難。作為在炎癥反應中起重要作用的sTREM-1，自發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)受到廣泛關注并就其是否能在感染的診斷和預后方面有應用價值涌現(xiàn)了許多實驗和臨床研究。2001年，Bouchon等［1］發(fā)現(xiàn)細菌性膿毒癥患者外周中性粒細胞TREM-1水平明顯升高，并證明TREM-1在膿毒癥的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。隨后，逐漸有大量的研究表明血漿sTREM-1檢測水平與膿毒癥的診斷與預后呈正相關。多項研究［2-5］證實嚴重膿毒癥組第1天血漿sTREM-1水平較膿毒癥組明顯高。結合序貫臟器功能衰竭評分，sTREM-1診斷感染的敏感性與特異性更高。提示sTREM-1檢測可用于臨床膿毒癥的早期診斷并可用于評估膿毒癥病情嚴重程度。然而，Su等［6］對ICU內(nèi)新發(fā)感染的研究卻表明，盡管sTREM-1診斷感染的敏感性和特異性最高，但仍然與降鈣素原、C反應蛋白一樣，對新發(fā)感染的診斷無意義。雖然這樣的結果受入選人群、樣本采集、樣本量影響，但仍說明對sTREM-1的研究并不確切，且至今未確定診斷感染的截點，sTREM-1診斷感染的臨床應用價值有待考察。血漿sTREM-1水平可提示膿毒癥預后。從28d存活情況來看，非存活組血漿sTREM-1明顯高于存活組，動態(tài)監(jiān)測表明非存活組中血漿sTREM-1隨時間發(fā)展而持續(xù)增高，而存活組血漿sTREM-1則逐漸下降；與其他診斷感染的標志物如降鈣素原、C反應蛋白比較，動態(tài)血漿降鈣素原、C反應蛋白水平均表現(xiàn)為隨時間推移而下降，而與病情嚴重程度并不完全一致［7］。這些結果均提示在評估膿毒癥病情嚴重程度及預后方面，血漿sTREM-1水平優(yōu)于降鈣素原、C反應蛋白。

2.2 呼吸機相關性肺炎（ventilation associated pneumonia，VAP）：雖然目前有不少研究致力于檢測肺泡灌洗液中sTREM-1水平，但在VAP的診斷方面，sTREM-1的診斷價值仍有爭議。有研究［8-9］表明，肺泡灌洗液sTREM-1水平可以單獨用于診斷細菌性肺炎。而另一些研究［10］則表明盡管VAP組 sTREM-1水平較非VAP組濃度高，但差異無統(tǒng)計學意義。出現(xiàn)不同甚至相反的結果的原因可能與研究樣本量大小、檢測方法、標本提取技術等多方面因素相關，因為目前研究樣本量普遍較小，不同實驗室檢測方法及試劑可能不一樣，且肺泡灌洗液標本的提取在不同操作者中質量差異較大，所以出現(xiàn)不同或相反研究結果在所難免。為提高研究結果的可靠性，可以擴大樣本量、統(tǒng)一檢測方法及試劑、加強臨床醫(yī)師的操作規(guī)范培訓。為了探討sTREM-1在不同病原體感染性肺炎的特點，有研究［11］顯示細菌和真菌感染的患者肺泡灌洗液sTREM-1濃度較病毒性肺炎、非典型肺炎、結核或非感染性炎癥明顯增高，而病毒、非典型病原體、結核感染與非感染炎癥組中sTREM-1濃度差異無統(tǒng)計學意義。這印證了細菌、真菌可以刺激中性粒細胞、單核細胞表達sTREM-1，細菌、真菌是引起sTREM-1高表達的因素。肺泡灌洗液sTREM-1濃度對疾病的預后有潛在價值，持續(xù)升高的sTREM-1提示預后不良［12］。

2.3 胸腔積液：胸腔積液在臨床中很常見，但其病因卻往往難以診斷，尤其是對鑒別感染性胸腔積液困難，而單純靠胸腔積液常規(guī)、生化檢查也不能明確判斷其是否合并感染，病原學檢查相對滯后，往往延誤診治。為了驗證胸腔積液中sTREM-1水平對細菌感染的診斷作用，Summah等［13］的研究顯示，sTREM-1診斷細菌性胸腔積液的敏感性為78％（72％～83％），特異性為84％（80％～87％），陽性似然比6.0（3.3～10.7），陰性似然比0.22（0.12～0.40），表明sTREM-1是一項診斷及排除細菌性胸腔積液的良好指標。而且sTREM-1升高的程度與細菌負荷量正相關，可以良好地反映感染程度。因為誘導sTREM-1表達的主要是胞內(nèi)菌而非胞外菌，所以在結核性胸腔積液中，sTREM-1表達水平較低［14］。另外，不論是細菌性胸腔積液還是結核性胸腔積液，其胸腔積液sTREM-1均較其各自血清sTREM-1明顯升高，原因可能是在細菌、脂多糖等刺激后sTREM-1可在局部募集的中性粒細胞表面大量表達，而且由于胸膜的屏障作用未能擴散入血所致。除了胸水中可檢測出sTREM-1升高外，有研究［15］證實腹部手術術后感染的腹腔積液sTREM-1水平也升高。這些都提示除了血漿外，sTREM-1可在局部感染組織中高表達。

2.4 非感染性疾病：作為炎癥反應過程中的一個介質，sTREM-1不僅在感染性炎癥方面高表達，有研

究提示在非感染性炎癥反應中也起著一定的作用。如急性胰腺炎［16］、炎性腸病（克羅恩病和潰瘍性結腸炎）［17］、類風濕關節(jié)炎［18］中，血清sTREM-1水平均不同程度升高，且與疾病的嚴重程度或活動程度呈正相關。這些結果表明，作為炎癥反應中的一部分，sTREM-1不僅僅可被脂多糖、內(nèi)毒素、革蘭陰性桿菌等刺激引起表達，sTREM-1只是某種炎癥反應通路上的其中一員，并無感染特異性。

總之，近年來國內(nèi)外對sTREM-1的研究取得了一定的成果，目前較肯定的是血漿sTREM-1在膿毒癥患者中明顯升高，且與膿毒癥嚴重程度及預后相關性良好，較降鈣素原、C反應蛋白更有優(yōu)勢。然而，要將sTREM-1應用于臨床感染的診斷及預后就必須先明確sTREM-1在炎癥反應中確切的表達及作用機制，尤其是其配體的性質及其之間的作用機制及效應，目前關于sTREM-1的臨床研究仍有限，需要進一步大樣本的臨床試驗來研究sTREM-1的臨床應用價值，尤其是感染方面的應用價值。

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（本文編輯：劉斯靜）

R446.5

A

1007-3205（2013）01-0108-03

2012-08-23；

2012-10-14

何龍秀（1988-），女，廣東南雄人，汕頭大學醫(yī)學院醫(yī)學碩士研究生，從事重癥感染疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：caiwenxun@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.047