動物乳及嬰幼兒配方奶中唾液酸的研究及應用進展

劉景，任婧，劉翠平，孫克杰，郭本恒，*

（1.光明乳業股份有限公司乳業研究院，上海 200436；2.乳業生物技術國家重點實驗室，上海 200436）

1 唾液酸概述

唾液酸是一類帶羧基的酸性九碳糖類化合物的酰基衍生物的總稱，存在于高等動物體內。最早由Blix等從唾液腺粘蛋白中提取分離得到，因而命名為唾液酸[1]。起初研究人員將具有氨基糖酸基本結構的化合物命名為神經氨酸，將神經氨酸的一系列酰化物稱為唾液酸。后來其定義擴大，還包括神經氨酸的各種衍生物。現今研究認為唾液酸屬于糖類，系統命名為5-氨基-3，5-二脫氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖，根據5 號碳上不同的連接基團構成五十多種不同的唾液酸衍生物。其中最主要的兩種唾液酸為N-乙酰神經氨酸（Neu5Ac）和N-羥乙酰神經氨酸（Neu5Gc）。前者是人體中存在的主要形式，后者則多存在于大猩猩等動物體內。另外還包括自然界存在較少（如魚卵中）的去氨基神經氨酸（KDN）[2]等多種衍生物。

唾液酸在自然界分布很廣，已經發現唾液酸存在于許多生物體內，隨著生物進化程度的增加，唾液酸在生物體內的含量及其衍生物類型亦增加。有研究認為唾液酸類化合物和生物進化有關，能增強生物體對環境的適應性[3]。

2 唾液酸的作用機理與生理功能

唾液酸的生物學功能具有多樣性。其作用機理基本上可以分為以下3 類：①唾液酸本身能被識別的受體作用。唾液酸作為多種抗原受體（包括巨噬分子和毒素等）的識別位點，可以阻礙病原體附著在細胞上，使細胞產生免疫抗體。這種特性決定了唾液酸對細胞膜的生理功能和酶的活性都具有重大影響，在抗細菌、抗病毒、抗腫瘤、消炎等方面具有重要作用[7]。②通過阻止或減弱細胞或分子對其特異性識別部位的接觸所起到的掩蔽作用。實驗發現，新生細胞中唾液酸的含量要明顯高于衰老的細胞。用唾液酸酶處理過的細胞注入機體后會在幾小時內死亡，而正常細胞的壽命卻為120 d[8]。唾液酸復合物末端的唾液酸能阻止細胞表面上重要的抗原位點和標記識別，避免這些復合物被免疫系統識別和降解。③細胞之間的信息傳遞作用。唾液酸在腦中含量很高，與神經節苷脂結合，可能與神經細胞的生長和突起延長有關，參與神經的傳導和興奮。一些神經性疾病，如早老性癡呆（Alzheimer′s）癥、帕金森癥以及精神分裂癥患者血液或腦中的唾液酸含量下降，經藥物治療康復后，其含量又回復正常水平[4]。下面將詳細描述唾液酸在人腦中的作用以及對嬰幼兒的影響。

2.1 唾液酸與腦部發育

在人體內，腦中唾液酸含量最高，是其他細胞所含唾液酸水平的20 倍，但并不恒定[9]。大腦的生長和成熟與唾液酸所參與形成的酸性糖脂與蛋白含量的增加有關。唾液酸是神經細胞突觸膜上的神經節昔脂和唾液酸糖蛋白的重要結構組成成分，其結構對突觸形成和神經傳導起著重要的作用。唾液酸能夠促進神經細胞的分化、發育和再生，參與突觸的傳遞，參與記憶和學習功能。人的記憶力作為神經系統的重要功能之一，主要表現在對外界刺激的反應程度和神經沖動的傳導速度上。這種信息傳遞及神經沖動的傳導必須通過突觸來實現。唾液酸正是大腦細胞膜及突觸的腦部營養物質[10]，所構成的穩定的突觸連接是記憶力形成的結構基礎。而衰老和先天性發育遲緩綜合癥等腦部神經系統病變則與唾液酸量下降有關[11]。

2.2 唾液酸在哺乳期內對嬰兒的作用

據研究發現，在哺乳期內，唾液酸具有許多特殊的生理作用，比如可作為抵抗腸道致病菌的保護因子、提供益生元功能、激活免疫系統等等[5，12]，但其明顯的生理作用則是有助于嬰幼兒大腦的發育。研究發現人腦發育的黃金期是從妊娠期到二周歲，這一階段是腦細胞數量調整體積增大、功能完善、神經聯結網絡形成的關鍵時期，也是大腦發育與智力發展的并行時期。對于大腦發育來講，唾液酸是必不可少的營養因子之一，嬰幼兒需要足夠的唾液酸去滿足大腦正常發育的需要。成人自身可由肝臟合成內源性唾液酸，但嬰幼兒的肝臟和其他器官尚未發育成熟，自身合成的唾液酸并不能滿足其機體的需要。

由于在哺乳期，只有母乳或嬰幼兒配方食品/乳粉（infant formulas，IF）才可以用以喂養新生兒，而作為母乳替代品的牛乳里唾液酸的含量大大低于母乳，因此近年來一些國外嬰幼兒食品制造商通過在嬰幼兒乳粉或嬰幼兒食品中補充外源性唾液酸，期望達到增加腦部唾液酸含量的效果。美國某公司推出“SA（唾液酸）計劃”，在其配方奶粉中提高唾液酸含量，使其更接近母乳的黃金標準[13]。日本某公司的蛋黃唾液酸低聚糖則是用蛋黃制取的一種功能性碳水化合物，作為嬰兒的食品配料和營養增補劑，適合用于嬰兒斷奶食品及住院患者營養品[14]。

2.3 唾液酸與嬰兒疾病

唾液酸還應用于治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的臨床治療中。戎書敏[15]和夏晶娟[16]利用唾液酸的衍生物單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉治療新生兒低氧缺血性腦病，發現能有效地減輕臨床癥狀，改善該病所致的神經系統后遺癥，是治療低氧缺血性腦病的安全、有效的藥物。

3 母乳與嬰兒配方奶中唾液酸的比較

人類母乳中唾液酸的含量較高，而牛奶和配方奶中則非常低。在足月產乳母初乳中唾液酸含量為1 550 mg/L，隨后逐漸降低。過渡乳中唾液酸含量為1 070 mg/L，1 個月和3 個月的成熟乳中含量分別為610 mg/L 和320 mg/L。在哺乳期的前3 個月，早產兒乳母乳汁中唾液酸的含量比足月產乳母乳汁多13%～23%。與母乳相比，以牛乳為基礎成分設計的嬰兒配方奶中唾液酸含量很少：為足月兒設計的配方奶中唾液酸含量僅65 mg/L，為早產兒設計的配方奶中含唾液酸195 mg/L。人類母乳中73.8%的唾液酸以低聚糖結合的形式存在，23.4%與糖蛋白結合，其余2.8%處于游離狀態。而在配方奶中，70.0%的唾液酸與蛋白結合[17]。

人類母乳與嬰兒配方奶中唾液酸的種類也有差別，母乳中只含有Neu5Ac，在以牛乳為基礎設計的嬰兒配方奶中有將近5%的唾液酸是Neu5Gc。因此，與母乳喂養嬰兒相比，配方奶喂養的嬰兒額外攝入了Neu5Gc。Neu5Gc 可嵌入人體的糖聚合物中，可能形成某些免疫反應性疾病的抗原[18]。因此，母乳中的唾液酸具有特異性的成分，人工配方奶很難完全效仿。

在另一項對于母乳喂養兒和人工喂養兒的比較研究中發現，母乳喂養兒比人工喂養兒能夠吸收更多的唾液酸進入大腦，其唾液中的唾液酸含量明顯比人工喂養兒高[19]。但是另有研究持不同的觀點，認為沒有直接證據證明嬰兒奶粉中必須加入唾液酸等多糖類物質[20]。世界衛生組織（WHO）則建議最好以母乳哺喂嬰兒。

作為電力系統的重要組成部分——變電站，其穩定持續工作是變電站工作的首要目標。[5]由于設備具有高壓帶電的特點，所以對設備的運維檢修時，檢修人員的安全保障措施變得非常重要。根據電力系統變電站對設備巡視、檢修工作的安全管理和變電站安全生產管理的需求，本文擬通過在普通視頻監控的基礎上，補充必要的信息設備，豐富站內數據采集手段，預判設備運行狀態；運維優化策略，減少到站巡視次數；實現設備數據智能預警，提前消除隱患；實現故障告警和順控操作驗證技術，及時處理設備故障等方法結合大數據挖掘和分析方法實現對變電站的安全管控。

4 唾液酸用于嬰幼兒配方食品的安全性評估

嬰幼兒處于生長發育的關鍵期，出生時有些器官組織尚未完全發育成熟，出生后這些器官的發育易受到包括營養因素在內的各種環境因素的影響，因此嬰幼兒食品中補充營養素的合理性與安全性非常重要，它不僅可以在嬰幼兒期內發揮短期作用，也可能對兒童期甚至成人期產生長遠影響。

國家標準明確規定，乳基嬰兒配方食品，指以乳類及乳蛋白制品為主要原料，加入適量的維生素、礦物質和/或其它成分，僅用物理方法生產加工制成的液態或粉狀產品。適于正常嬰兒食用，其能量和營養成分能夠滿足0～6 月齡嬰兒的正常營養需要[21]。可以看出，嬰兒配方乳粉是供嬰幼兒食用的液體制品或還原奶粉的人乳替代品，是人工喂養嬰兒獲取營養素的唯一來源，也是保證較大嬰兒（包括母乳喂養兒）合理營養的重要途徑。另一方面，它也是嬰兒期營養素補充的重要載體，在嬰幼兒膳食中具有特殊地位。因此嬰兒期營養素安全性比其他時期更加重要，配方奶中加入的新成份必須對嬰兒無危險性或者危險性極小。

目前對嬰兒配方奶中添加的常規食物成分（如維生素和礦物質）進行的安全性評價已發揮了良好的作用，但由于可用來模擬人乳的配方奶的新成分具有多樣性的特點，再加上嬰幼兒本身及其對營養素需求的特殊性。因此，需要針對嬰兒配方奶新成分的安全性提出專項評價方法。雖然母乳（尤其是初乳）中唾液酸化的成分已被證實能幫助嬰兒抵抗腸道感染以及促進記憶和智力的發育，但是唾液酸作為嬰幼兒食品的添加劑和營養強化劑仍需進行慎重的安全評估。

由美國醫學科學院成立的嬰兒配方奶新添加成分評價委員會于2004 年為美國食品藥品管理局（FDA）及加拿大衛生部提供了關鍵性評價方法[22]，為進一步提出用于保證嬰兒配方奶新成分安全性的評價工具和方法奠定了基礎。為了確保嬰兒--這一敏感人群能夠食用盡可能安全的食品，現有嬰兒配方奶粉新成分安全性評價方法中需要解決的關鍵問題、以及相應的解決策略闡述如下。

4.1 嬰幼兒配方奶中新成分安全性評價需要闡述的關鍵問題

1）一般方法評價階段：由于嬰兒配方奶中可加入的新成分多種多樣，關鍵問題在于最大程度地確保其安全性。在臨床前試驗階段，需要選擇評價新嬰兒配方奶可能的有害作用的最佳指標。

2）臨床試驗階段：進行用于評價新的配方奶對嬰兒可能產生的不良作用的臨床試驗，選擇試驗適用的時間和條件，以及嬰兒健康成長的評價指標。

3）市場監測階段：新配方奶進入市場后，需要開發跟蹤其對嬰兒功效的方法以及調查新配方奶在市場上的持續安全性的方法。

4.2 針對上述關鍵問題所提出的建議

嬰兒配方奶新添加成分評價委員會建議生產廠商應針對添加于嬰兒配方奶的每種新成分成立高質量的專家組，并通過這些專家組與管理機構進行協商。每個專家組應根據循證醫學的原則，采用決策樹法確定臨床前研究、臨床研究以及市場監測的方法以確保新成分的安全性。

嬰兒配方奶安全性評價的方法需要標準化（如毒理學研究）。由于針對不同性質的成分需要采取有針對性的特定安全性評價方法，因此科學縝密的方法系統中也需要有一定的靈活性。

嬰兒配方奶新添加成分評價委員會推薦了一套直接步驟。在臨床前研究中采用處于適當發育階段的不同數量和種類的動物模型。至少選用兩種動物模型，同時必須明確這些研究的合理性以及局限性。還必須考慮適當的種屬、年齡和安全系數。這些研究中應包括標準化的指標以及每個器官系統的具體指標。

嬰兒配方奶新添加成分評價委員會建議，在嬰兒配方奶作為營養成分主要來源的階段，生長研究應一直成為嬰兒配方奶臨床評價的核心內容。應提出具體的指導原則對正常生長進行定義，并制定所關注安全性的邊界水平。除生長研究外，委員會建議同時測定新添加成分對器官、免疫系統以及內分泌系統的影響；并評價發育行為的最終效果，其中包括感覺-運動、認知發育、性格和神經功能。

嬰兒配方奶新添加成分評價委員會還建議生產廠商應該實施適當的市場監測策略，這些策略應該以臨床前研究、臨床研究以及對嬰兒的可能有害作用為依據。

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