質子泵抑制劑的分類及藥理學特性

陳堅

（復旦大學附屬華山醫院消化科 上海 200040）

人體胃黏膜壁細胞分泌小管膜上的H+/K+-ATP酶又稱質子泵或酸泵。能選擇性地抑制H+/K+-ATP酶的藥物——質子泵抑制劑已成為一代新型抑酸藥物，對基礎胃酸、夜間胃酸、五肽胃泌素刺激和試餐刺激后的胃酸分泌均有顯著的抑制作用，是目前治療酸相關疾?。ㄏ詽儭⒎戳餍允彻苎椎龋┑氖走x藥物[1]。質子泵抑制劑是苯并咪唑衍生物，能迅速穿過壁細胞胞膜而蓄積在強酸性的分泌小管中，然后轉化為次磺酰胺類化合物，后者可與H+/K+-ATP酶α亞基中的半胱氨酸殘基上的巰基形成共價結合的二硫鍵，由此使H+/K+-ATP酶失活、抑制其泌酸活性[2]。自1988年第一個質子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，全球至今共上市了8個質子泵抑制劑（表1），其中已在國內上市的有5個（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑[3]）。質子泵抑制劑的研發與臨床應用在胃腸病學領域具有里程碑性的意義。本文就現已在國內上市的質子泵抑制劑的藥理學特性作一簡要概述。

1 質子泵抑制劑的分類

1.1 第一代質子泵抑制劑

第一代質子泵抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，它們主要經肝臟細胞色素P450酶系（cytochrome P450, CPY）中的同功酶CYP 2C19和CYP 3A4代謝[4]。CYP 2C19是質子泵抑制劑的主要代謝酶，而CYP 2C19基因存在著多態性[5-6]，即快代謝型（extensive metaboliser）和慢代謝型（poor metaboliser）。亞洲人中12%～22%為慢代謝型，但白種人僅3%屬慢代謝型[7]。慢代謝型患者的CYP 2C19活性低，對奧美拉唑、蘭索拉唑或泮托拉唑的清除慢，故血漿中的藥物濃度較高。在慢代謝型人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度較在快代謝型人群中高約7倍[8]。質子泵抑制劑的這種血藥濃度的差異可導致對不同患者抑酸療效上的巨大差別。因此，第一代質子泵抑制劑有兩個藥理學局限性：藥代動力學和藥效學的明顯個體差異以及復雜的藥物相互作用。

所有質子泵抑制劑均經肝臟代謝，主要代謝酶為CYP 2C19和CYP 3A4[9]。但不同的質子泵抑制劑的藥理學參數(半衰期、代謝途徑、生物利用度和清除途徑)有一些細微差異（表2）。泮托拉唑較少經CYP 2C19代謝，其主要通過肝微粒體中的Ⅱ相代謝途徑代謝[10]；雷貝拉唑的代謝有80%通過非酶途徑，其硫醚代謝物的形成依賴于硫醚非酶還原機制[11]。雖然雷貝拉唑主要通過非酶代謝，但CYP 2C19基因型依然會影響其血藥濃度[12]。在快代謝型、慢代謝型和雜合子人群中，雷貝拉唑的血藥濃度有明顯的差別。不過，當使用CYP 2C19抑制劑后，不同基因型受試者的血藥濃度卻沒有差異了，說明雷貝拉唑的血藥濃度依然受到CYP 2C19基因型的影響。

1.2 新一代質子泵抑制劑

近年來問世的新一代質子泵抑制劑（艾普拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑）能不同程度地克服第一代質子泵抑制劑的某些缺陷、同時增強對酸相關疾病的治療療效[13]，其中雷貝拉唑和埃索美拉唑已在臨床上得到廣泛應用。這些質子泵抑制劑的主要特點包括：①臨床抑酸效果更好；②抑酸作用起效快；③晝、夜均可維持較高的抑酸水平，防止夜間酸突破（night acid breakthrough,NAB）；④療效確切、個體差異??；⑤與其他藥物間的相互影響少；⑥不良反應少[14]。

表2 不同質子泵抑制劑的藥理學參數

1.3 質子泵抑制劑的抑酸特性

質子泵抑制劑有一些共同特點：①在酸性胃液中很不穩定，與胃酸接觸后易于分解，故口服制劑必須外裹保護膜后服用才有效；②均從腸道中被吸收，與食物同服會影響藥物的吸收速率；③被小腸吸收后在肝臟內代謝，經尿排泄；④對幽門螺桿菌有抑菌作用，可能與其改變了幽門螺桿菌生存的內環境、進而增強了抗菌藥物的殺菌作用有關[15]。

質子泵抑制劑的抑酸特點與其和H+/K+-ATP酶結合部位的不同有關。奧美拉唑與H+/K+-ATP酶有2個結合部位，分別為第4～第6跨膜區的Cys813（或822）和第7～第8跨膜區的Cys892[16]，其可選擇性、非競爭性地抑制壁細胞膜中的H+/K+-ATP酶。蘭索拉唑可與H+/K+-ATP酶的3個部位即第3跨膜區的Cys321、第4～第6跨膜區的Cys813（或822）和第7～第8跨膜區的Cys892結合，親脂性較強，可迅速透過壁細胞膜轉化為次磺酸和次磺酰衍生物而產生作用[17]。泮托拉唑與H+/K+-ATP酶的結合位點與奧美拉唑相同，但其生物利用度明顯高于奧美拉唑，對壁細胞的選擇性也更專一[18]。泮托拉唑經肝臟Ⅱ相代謝途徑代謝，與CYP的相互作用較少，不影響其它藥物（如氯吡格雷、華法林、苯二氮?類藥物等）在肝臟內的代謝[19]。雷貝拉唑是一個部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制劑，在酸性的壁細胞內活化，除具有與泮托拉唑相同的2個結合位點外，還能與Cys892和Cys321結合[20]。雷貝拉唑與其他藥物的相互作用也較少。

50%的質子泵抑制劑離子化時的pH稱為解離常數。胃內pH大于4時，胃蛋白酶活性明顯降低，而降低胃蛋白酶活性是酸相關疾病防治的關鍵。質子泵抑制劑都是解離常數介于4～5的弱堿性藥物。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑的解離常數分別為 4.13、4.01、3.96、4.90 和 4.13[21-22]。

內在清除率用來描述肝臟在不受血流速度影響下清除藥物的能力,也稱肝固有清除率。代謝質子泵抑制劑的酶主要為CYP 2C19和CYP 3A4。與經CYP 2C19代謝相比，經CYP 3A4代謝的速率慢、藥物清除也慢，故主要經CYP 3A4代謝的質子泵抑制劑在人體內的蓄積時間更長、藥時曲線下面積（area under curve, AUC）也更大，抑酸效果較好。不同人群的CYP 2C19的活性差異很大。我們可以通過計算AUC慢代謝型對AUC快代謝型的比值來估計不同質子泵抑制劑對經CYP 2C19代謝的程度，該比值越小，說明經CYP 2C19代謝的程度越小[23]。研究發現，埃索美拉唑經CYP 3A4代謝的比例為27%、經CYP 2C19代謝的比例為73%，表明埃索美拉唑（奧美拉唑的左旋異構體）經CYP 3A4代謝的比例較奧美拉唑有所增加，因而個體間的差異更小、抑酸效果更穩定[24-27]。

構效關系、解離常數和內在清除率的差別會直接影響到質子泵抑制劑的起效時間和作用時間。服用標準劑量的埃索美拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑和泮托拉唑各5 d，胃內pH＞4的日持續時間分別為 14.0、12.1、11.8、11.3、11.0 和 10.1 h[28]。

2 常用質子泵抑制劑的藥理學特點

2.1 奧美拉唑

奧美拉唑是用于臨床的第一個質子泵抑制劑，為單烷氧基吡啶衍生物，與胃黏膜壁細胞上的H+/K+-ATP酶有2個結合部位，可選擇性、非競爭性地抑制H+/K+-ATP酶。奧美拉唑在體外無活性，進入壁細胞后會在氫離子的作用下依次轉化成螺環中間體、次磺酸和次磺酰胺等形態。研究表明，次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物，其能與H+/K+-ATP酶上的巰基共價結合形成二硫鍵，從而使H+/K+-ATP酶失活、產生抑酸作用。實際上，奧美拉唑是其活性形態次磺酰胺的前藥。因次磺酰胺的極性太大、不能被人體吸收，也不穩定，故不能直接作為藥物使用。而壁細胞可蓄積奧美拉唑并使之轉化為活性代謝物，這使奧美拉唑成了次磺酰胺的理想前藥。

口服奧美拉唑后一般l～3 h達到血漿峰濃度。單劑量口服奧美拉唑的生物利用度為40%～50%，重復給藥7 d后的生物利用度增至60%。奧美拉唑在血漿中的清除很快，清除半衰期在l h內。奧美拉唑主要經肝臟完全代謝后排出，約有80%的代謝物經尿排出、約l8%由糞便排出。在人體中，奧美拉唑的主要代謝產物為磺基奧美拉唑和羥基奧美拉唑，另外有少量的硫醚、砜和羥基衍生物。在肝功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期延長至2.09～3.52 h；但在腎功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期沒有明顯變化。食物會延遲奧美拉唑的吸收，所以奧美拉唑應空腹服用。奧美拉唑在慢、快代謝型患者中的AUC明顯不同，說明其代謝主要依賴CYP 2C19[28]。

2.2 蘭索拉唑

蘭索拉唑是繼奧美拉唑后全球上市的第2個質子泵抑制劑。蘭索拉唑的化學結構中含有氟取代的苯并咪唑側鏈，生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，且在H+/K+-ATP酶上有3個結合部位，親脂性較強，可迅速透過壁細胞膜而轉化為次磺酸和次磺酰衍生物、由此產生抑酸作用。蘭索拉唑對幽門螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4倍[29]。

2.3 泮托拉唑

泮托拉唑是全球上市的第3個質子泵抑制劑，具有較高的選擇性和生物利用度，在臨床上以安全性高而得到了醫生和患者的認可。

泮托拉唑為二烷氧基吡啶衍生物，會在壁細胞小管中轉化為嗜硫的環化次磺酰胺，然后與H+/K+-ATP酶結合并形成復合物、使H+/K+-ATP酶失活。泮托拉唑的生物利用度較奧美拉唑明顯提高，對壁細胞的選擇性更專一。泮托拉唑在肝臟內通過Ⅱ相代謝途徑代謝，與CYP沒有相互作用，不影響其他藥物在肝臟內的代謝。泮托拉唑在弱酸性條件下的穩定性優于奧美拉唑和蘭索拉唑[30]。

2.4 雷貝拉唑

雷貝拉唑是一個可逆性的質子泵抑制劑，具有較高的解離常數，口服后會在壁細胞內快速活化而產生抑酸作用。雷貝拉唑的代謝沒有特異性的CYP同功酶，與其他藥物的相互作用很少[31]。

2.5 埃索美拉唑

埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構體，但其代謝與右旋異構體不同。右旋異構體絕大部分經CYP 2C19代謝為5-羥基物，而在埃索美拉唑的代謝產物中，5-羥基物占27%、5-氧-去甲基物占46%（兩者均為CYP 2C19的代謝產物）、砜物占27%（是CYP 3A4的代謝產物）。與奧美拉唑的右旋異構體相比，埃索美拉唑的肝固有清除率較低（分別為42.5%和14.6%）。此外，埃索美拉唑通過CYP 3A4代謝的比例明顯增加，在快、慢代謝型人群中的藥代動力學差異減少，保證了臨床療效的穩定性和可預測性[25,32-33]。國內進行的一項隨機臨床研究比較了埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑治療胃食管反流病的癥狀緩解率和食管炎愈合率，結果顯示埃索美拉唑40 mg治療組的癥狀緩解率達93.1%、食管炎愈合率達86.2%，療效明顯優于奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑[34]。

3 結語

目前還有許多新的質子泵抑制劑正在研發中。此外，鉀競爭性酸阻滯劑也已進入臨床試驗，一氧化氮釋放相關的抑酸劑也處在臨床前研發階段[35]。相信這些藥物的問世會給酸相關疾病治療帶來更多的臨床選擇。

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