基于指南之糖尿病腎病的診療

盧葉 李海明

(復旦大學附屬華山醫院 上海 200040)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要的慢性并發癥之一，是一種較為常見的疾病，也是導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一。目前中國已有9 200萬糖尿病患者，1.48億糖尿病前期患者[1]。隨著全球范圍內糖尿病患者的不斷增加，DN的患病率也隨之上升。在西方國家，DN是導致ESRD的首要病因(約占35.0%)，在我國這一比例也在逐年上升[2]。DN在1型糖尿病中的患病率約為33.0%～40.0%[3]。2001年我國住院患者的回顧性分析顯示，2型糖尿病并發腎病的患病率為34.7%。DN患者比起正常白蛋白尿的糖尿病患者，除了高血壓的發病率增高外[4]，其視網膜病變、早發的心血管疾病、神經病變以及血脂異常也明顯增加，另外血糖控制不良、胰島素抵抗、左心室肥大及功能失調等發生率也會增加[5-6]。因此早期診斷和治療DN對于提高糖尿病患者的生活質量至關重要。本文結合2010年《中國2型糖尿病防治指南》，對DN進行介紹。

1 發病機制

近年來臨床及實驗研究顯示：糖代謝紊亂(糖基化終末產物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶C活性增高)及腎臟血流動力學改變，在DN的發病過程中起著重要作用，同時也認為多種細胞因子的異常表達、遺傳基因易感性、氧化應激等因素也有一定的作用[7]。

2 病理改變

DN早期的病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區細胞外基質的進行性積聚；后期為腎小球、腎小管間質的纖維化，并最終導致蛋白尿和腎功能衰竭。DN的尿白蛋白排泄增加主要是腎小球源性的。血漿中的白蛋白需要通過腎小球內皮細胞、腎小球基底膜及腎小球上皮細胞或足細胞組成的腎小球濾過屏障，才能進入尿液。腎小球囊內壓增加、腎小球基底負電荷的減少、基底膜孔徑的增長都促進了蛋白尿的形成。顯微鏡下的結構異常主要包括腎小球基底膜的肥厚、腎小球系膜基質的蓄積，可伴有少量系膜細胞增生。系膜的擴張與腎小球濾過膜的面積成反比。因此，隨著系膜區的擴張，腎小球濾過率下降，腎小管間質的改變，包括小管基底膜的肥厚，小管萎縮，間質纖維化和血管硬化。鄰近的腎小管細胞內蛋白質的蓄積能引起炎性反應，而導致腎小管間質的損傷。

3 診斷與篩查

3.1 分期

目前國際上普遍采用Mogensen的DN分期標準將DN所致腎損害分為5期。

Ⅰ期：腎小球高濾過，腎體積增大；Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿白蛋白排泄率(UAE)正常(＜20 μg/min或＜30 mg/d)，病理檢查可發現腎小球基底膜輕度增厚及系膜基質輕度增寬；Ⅲ期：早期DN，以持續性微量白蛋白尿為標志，UAE為20～200 μg/min或30～300 mg/d，病理檢查腎小球毛細血管基底膜(GBM)增厚及系膜基質增寬明顯，小動脈壁出現玻璃樣變；Ⅳ期：臨床DN，顯性白蛋白尿，部分可表現為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。

3.2 腎功能評估

指南同時指出，DN為慢性腎病變的一種重要類型，對DN應計算腎小球濾過率(GFR)，采用腎病膳食改良試驗(MDRD)或Cockcroft-Gault(C-G)公式進行估算。

GFR是評價腎功能的主要客觀指標，即單位時間從雙腎濾過的血漿毫升數。同時GFR也是慢性腎臟病(CKD)分期的重要依據。

CG公式是基于236例美國成人血清肌酐(Scr)和人口統計學資料開發的肌酐清除率(Ccr)計算公式，樣本中96%是男性，計算女性GFR時需采用校正因子。CG公式為：eGFR=(140-年齡 )× 體重 (kg)/［72×Scr(mg/dl)］×(0.85，女性)。該公式計算方法簡單，目前在臨床上被廣泛使用。但由于數據來源于腎功能正常人群，當其GFR水平較低時，CG公式會高估真實值，且變異比較大。

1999年美國腎病膳食改良試驗(MDRD)工作組對1 628例CKD患者(其中12%為非裔美國人)的基線數據，以碘他拉酸鈉腎臟清除率為GFR參考值，開發了MDRD公式。為方便臨床應用，2000年對該公式進行了簡化，僅包含Scr、年齡、性別和種族4個變量，其計算公式為：GFR［ml/(min×1.73m2)］=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年齡 (歲 )]－ 0.203×(0.742，女性 )×(1.180，黑人)，即目前常用的簡化MDRD公式。但是由于各實驗室采用的肌酐檢測方法有差異，以及在特殊狀態下（如嚴重營養不良或者肥胖、骨骼肌肉病變者），MDRD公式有時也存在很大的變異。當CKD的診斷對下一步治療的決策至關重要時，可以采用以血清胱抑素C（聯合或不聯合血清肌酐）為基礎的計算公式進行確認。

3.3 鑒別診斷

指南指出，以下情況應考慮非DN：①糖尿病病程較短；②單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；③短期內腎功能迅速惡化；④不伴視網膜病變；⑤突然出現水腫和大量蛋白尿而腎功能正常；⑥顯著腎小管功能減退；⑦合并明顯的異常管型。鑒別困難時可以通過腎穿刺病理檢查進行鑒別。

3.4 篩查

糖尿病患者在確診糖尿病后，每年都應做腎病變的篩檢。最基本的檢查是尿常規，檢測有無尿蛋白。這種方式有助于發現明顯的蛋白尿(以及其他一些非糖尿病性腎病)，但是會遺漏微量白蛋白尿。檢測尿液微量白蛋白的最簡單方法是測定尿中白蛋白與肌酐的比值，只需單次尿標本即可進行檢測。如結果異常，則應在3個月內重復檢測以明確診斷。1型糖尿病患者起病5年后建議常規篩查尿白蛋白與尿肌酐比值，2型糖尿病則在確診糖尿病時即開始進行篩查。由于微量白蛋白尿受到很多因素的影響，需要用尿肌酐進行糾正，推薦檢測尿白蛋白/尿肌酐，而非單純檢測尿微量白蛋白。

4 治療

4.1 改善生活方式

指南重視非藥物治療，即合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙及適當運動等。

4.2 低蛋白飲食

指南建議應及時進行低蛋白飲食給予干預，臨床糖尿病腎病期時，應實施低蛋白飲食治療。腎功能正常的患者飲食蛋白攝入量為0.8 g/(kg×d)；在GFR下降后，飲食蛋白入量為0.6～0.8 g/(kg×d)，蛋白質來源應以優質動物蛋白為主。如蛋白攝入量≤0.6 g/(kg×d)，應適當補充復方α-酮酸制劑。應用低蛋白飲食時要加強對營養狀態的評估，以免引起營養不良，使得長期預后更差。

4.3 控制血糖

眾多研究表明，良好的血糖控制對于延緩DN的發生和進展十分重要。美國糖尿病控制與并發癥實驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結果表明：強化血糖控制可以延緩DN微量白蛋白尿期和臨床蛋白尿期的進展[8]。糖尿病干預與并發癥的流行病學研究(EDIC)進一步證實，強化血糖控制對延緩DN進展的意義：盡管DCCT后3年強化治療組和傳統治療組的糖化血紅蛋白(HbAlc)(7.9%比8.2%)無統計學差異，但強化治療組僅6.8%進展到微量白蛋白尿期，1.4%進展到臨床蛋白尿期；而傳統治療組分別有15.8%和9.4%進展到微量白蛋白尿期和臨床蛋白尿期[9]。2008年第68屆美國糖尿病協會（ADA）年會上，ADVANCE研究公布了隨訪5年的結果，強化降糖治療可有效將HbA1c降至6.5%以下，同時使新發或惡化腎病危險顯著降低21.0%，新發微量白蛋白尿危險顯著降低30.0%，再次證實了強化血糖控制在預防微血管并發癥方面的重要作用。

腎功能不全的患者可以優先選擇較少腎排泄的降糖藥，嚴重腎功能不全患者應采用胰島素治療，宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發生。DN降糖藥物的選擇，以不加重腎損害的藥物為主。在DN早期和腎功能尚可時，可選用經腎臟排泌較少的格列喹酮或非磺脲類促泌劑（格列奈類）；胰島素增敏劑(羅格列酮或吡格列酮)；適當加用α-葡萄糖苷酶抑制劑。對于腎功能嚴重受損的患者應選用胰島素，由于胰島素的降解和排泄均減少，容易產生蓄積，引發低血糖，因此胰島素應從小劑量開始，最好選用半衰期短的制劑。二甲雙胍禁用于腎功能不全者，腎功能不全定義為血肌酐男性＞133 μmol/L，女性＞ 124 μmol/L，或 GFR ＜ 60 ml/(min×1.73m2)。

4.4 控制血壓

2010年《中國糖尿病防治指南》在強調積極控制血糖的同時，也強調血壓的控制，血壓目標值仍然是＜130/80 mmHg。

降壓藥物的選擇：在血壓降至目標值的前提下，不同降壓藥在腎臟保護作用方面仍存在差異，腎素－血管緊張素系統（RAS）阻斷劑（RASI），即常用的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），是目前支持證據最多的具有減少蛋白尿、腎臟保護作用的藥物。中國糖尿病防治指南也推薦將ACEI或ARB作為首選藥物。目前認為RASI能通過血流動力學效應及非血流動力學效應延緩腎病進展，血流動力學效應是指改善腎小球內高壓、高灌注及高濾過（“三高”）而發揮的效應：RASI通過減少或者阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，減少血管收縮，阻斷醛固酮生成，減少水鈉潴留，降低系統高血壓。系統高血壓的降低能間接改善腎小球內的“三高”。RASI還能直接擴張腎小球出、入球小動脈，且擴張出球小動脈作用強于擴張入球小動脈，故又能直接使腎小球內“三高”降低。非血流動力學效應主要包括：改善腎小球濾過膜選擇通透性；保護腎小球足細胞；減少腎小球內細胞外基質（ECM）的蓄積。RASI已被許多臨床循證醫學試驗證實，如治療2型糖尿病腎病的IDNT試驗、RENAAL試驗、MARVAL試驗及IRMA2試驗[10-13]。使用ACEI或ARB時應盡量選用長效、雙通道排泄藥物；遵循逐漸加量的原則，即從小劑量開始，無不良反應后再逐漸加量；密切監測Scr及血鉀的變化，用藥前2個月，宜1～2周檢測1次，如Scr升高在15.0%～30.0%值內，繼續進行常規監測；如果Scr升高30.0%～50.0%時，則需要減量或停藥，每5～7 d復查一次，直至恢復至30.0%以內；如果Scr升高＞50.0%，則立即停藥。血鉀如超過6 mmol/L，臨床上找不到引起高鉀血癥的其他因素時，應停用ACE I或ARB。用藥期間應避免血容量不足（如脫水，常見于過度利尿、嚴重胃腸道丟失液體)及腎臟有效血容量不足(如并存心衰、部分嚴重腎病綜合征、肝硬化失代償等)。雙側腎動脈狹窄患者應禁用ACEI或ARB；孕婦及哺乳婦女應禁用ACEI或ARB，以免影響胎兒及嬰兒的生長發育。雖然糖尿病的指南不推薦在Scr＞265 μmol/l的腎病患者使用RASI，但在腎病治療的臨床實踐中，若在沒有其他使用RASI的禁忌證時，可以在密切監測Scr變化的前提下嘗試使用RASI。使用后若Scr無明顯進行性升高可以長期使用。血壓控制不佳可聯合使用其他降壓藥物。

4.5 控制血脂

高脂血癥可增加尿蛋白的排出，其機制可能為：①血脂可改變腎小球基底膜的磷酸脂成分或引起基底膜的葡萄糖胺糖化，增加腎小球基底膜的通透性；②通過抗纖溶活性及影響前列腺素代謝，改變腎小球的超濾能力及血管阻力，使腎小球呈高濾過狀態，尿蛋白排出增加；③LDL-C與腎小球內膜下基質結合，發生氧化修飾及被巨噬細胞吞噬，引起泡沫細胞的形成，脂質沉積。所以控制血脂對于治療DN也有很大意義。

指南指出，如無他汀藥物的禁忌證，所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應使用他汀類調脂藥，以使LDL-C降至2.07 mmol/L（80 mg/dl）以下或較基線狀態降低30.0%～40.0%。對于沒有心血管疾病且年齡在40歲以上者，如果LDL-C在2.5 mmol/L以上或TC在4.5 mmol/L以上者，應使用他汀類調脂藥；年齡在40歲以下者，如同時存在其他心血管疾病危險因素（高血壓、吸煙、微量白蛋白尿、早發性心血管疾病的家族史及估計的心血管疾病整體危險性增加）時，亦應開始使用他汀類藥物。如果甘油三脂濃度超過4.5 mmol/L（400 mg/dl），可以先用降低甘油三脂貝特類藥物進行治療，以減少發生急性胰腺炎的危險性。當他汀類藥物治療后LDL-C已達標，但甘油三脂＞2.3 mmol/L、HDL-C＜1.0 mmol/L時，可考慮加用貝特類藥物。對于無法達到降脂目標或對傳統降脂藥無法耐受時，應考慮使用其他種類的調脂藥物（如膽固醇吸收抑制劑、緩釋型煙酸、濃縮的ω3脂肪酸、膽酸螯合劑、普羅布考和多廿烷醇等）。所有血脂異常的患者都應接受強化的生活方式干預治療，包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、減輕體重、增加運動及戒煙、限酒、限鹽等。

4.6 控制蛋白尿

指南指出，自腎病變早期階段(微量白蛋白尿期)，不論有無高血壓，首選腎素-血管緊張素系統抑制劑(ACEI或ARB類藥物)減少尿白蛋白，突出強調了RASI類藥物應用的重要性。

4.7 透析治療和移植

對DN腎衰竭者需透析或移植治療，并且DN透析要開始得早。一般GFR降至15～20ml/min或Scr水平＞5 mg/dl時，就應積極準備透析治療，透析方式包括腹膜透析和血液透析。有條件的糖尿病患者可行腎移植或胰-腎聯合移植。但是Scr不是唯一評價透析的指標，若患者一般情況良好（如血壓控制良好、營養狀態良好、血紅蛋白糾正良好、無明顯胃腸道反應等）可以適當推遲開始透析的時機。

綜上所述，早期診斷和篩查DN，并積極進行治療，對于改善DN的預后具有積極的意義。

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