藥品生產過程中的污染成因分析與防范措施研究

摘 要：本文從藥品生產過程中的污染成因與防范措施兩方面作了深入討論。分析了藥品污染傳播形式與途徑，簡要介紹了常見污染源。對藥品質量控制體系的建立、藥品生產中各項防范措施的有效控制和無菌隔離操作技術的采用分別作了介紹。

關鍵詞：藥品；污染；防范；質量控制

中圖分類號：F426.72 文獻標識碼：A

1概述

近年來人們對藥品質量關注程度越來越高，國內外對藥品污染問題都作了嚴格的規定，盡管如此，藥品生產過程中的污染問題嚴重影響藥品質量，給人民帶來安全隱患，為此尋求導致污染的成因與防范措施勢在必行。藥品生產過程的質量控制、對影響藥品質量的物料、環境進行有效控制等是防范污染的重要措施，我國科學技術發展突飛猛進，無菌隔離操作技術慢慢被廣泛運用在藥品生產方面。

2污染進入藥品生產的原因分析

2.1污染的傳播形式

藥品污染傳播的方式主要有三種：直接污染、交叉污染、多次污染，這三種污染方式發生的時間往往一致。多次污染是指：在污染物進入生產環境之后，由于化學、物理以及生物因素的影響下，使藥品再次被受污染，生成新的污染物，不僅如此，對產品的生產環境也在一定程度上造成新的污染。多次污染形成的機制復雜，且可控性較差，因此防范工作具有一定難度。交叉污染：一個產品在生產中產生的污染物質污染另一產品，或兩者彼此間相互進行污染。交叉污染形式多樣，但可控性較高。直接污染是指污染物通過傳播媒介直接進入生產環境造成的污染。

2.2污染傳播途徑分析

污染傳播途徑有三大途徑，即：物流通道、人流通道以及空調通道。物流通道主要是污染物隨著生產用到的工藝用水、物料以及包裝或容器對藥品造成污染；人流通道是污染物隨人的進入造成的污染，例如：隨潔凈服、人體表面、攜帶的工具；空調通道是污染物隨滋生有細菌的空調管道、通風管道、以及凈潔廠房接口或者縫隙進入，對藥品造成的污染。

2.3藥品生產過程中常見的污染源

廠區環境與施工管理是導致藥品生產過程污染的常見原因之一；廠區各分區布置和環境規劃不符合要求，藥品生產潔凈室的天花板長霉、易脫落以及墻壁和地面的縫隙、積水等因素都會給藥品生產帶來污染；空調系統能保持凈潔室的凈潔度，但由于結構復雜，是微生物污染的主要來源；此外，空氣、水、人員以及藥品的原輔料等，這一系列因素都會給藥品生產帶來安全隱患。

3藥品生產過程中預防污染的有效措施

3.1建立質量控制體系

做好質量控制工作是有效防范藥品污染、保證藥品質量的重要方法，首先要根據藥品生產公司的具體情況，建立完善的質量保證體系；其次要建立可行的質量控制體系文件。具體工作如下：

第一，建立一個完善的質量保證體系能有效防范藥品生產過程中所受到的污染。藥品生產過程的檢驗和質量管理等工作都應由藥品質量管理部門負責，質量管理部門是對藥品生產過程進行檢查和管理工作，以及對其他與之相關的部門起監督作用。

第二，質量控制體系文件的建立必不可少，建立科學、可行的質量控制體系文件是個復雜的工作，需要注意四大問題：（1）健全的質量標準建立。國家對藥品生產質量有一定的要求，建立一套健全的質量標準是保證藥品質量的一項重要措施，藥品生產企業生產出的產品規格必須高于國家法定標準，在藥品生產的物料、成品或中間品都具有一定的法定標注，企業內控標注中也有明確指明，企業對藥品生產、銷售以及使用等階段承擔責任。（2）工序質量控制點的建立。關鍵工序和一般工序是工序質量控制點對工序過程進行的兩大分類，操作限值是關鍵質量控制點制定中必須考慮的一大因素，操作限值能保證藥品在有效期內的質量，且對下一工序的生產期推動作用。（3）建立物料管理制度，主要是對物料的檢驗、發放、采購和庫存進行管理。（4）成品管理制度的建立，我國相關法律條文明確規定，藥品必須通過質量檢測人員的產品審核與檢驗，兩者均合格后才能發行。

3.2藥品生產中各項防范措施的有效控制

環境控制。藥品生產質量受到藥品生產環境的影響，空氣質量良好、水土污染指數低，以及水資源豐富的區域是藥品生產首選的地區。潔凈的環境是企業考慮的首要條件，其次藥品生產對空氣和水質量的要求比較高，均要通過物理方式進行處理，處理的原理是：第一，生產技術是無法控制小于0.1μm的粒子，由此可知，對于生產過程中產生的化學污染的去除更為艱難；第二，藥品生產過程中形成的污染物具有一定濃度，污染物必須加以適當處理，然而需處理的污染物濃度與處理后殘留在藥品中的污染物濃度成正比關系。所以，企業在生產原料藥或多個產品時要區分生產區域，避免出現相互污染現象。

空氣通道潔凈控制?？諝鉄o處不在，外界環境空氣必然存在污染，但潔凈廠房的空氣要與此接觸，形成對流，難免會被污染，外界空氣可通過人流通道、廠房漏風、空調通道以及物流通道對藥物生產造成污染，為了使進出潔凈廠房的空氣污染得到有效控制，可對四個空氣通道實施潔凈處理措施。針對廠房漏風問題采取的措施是，首先要確保廠房的密閉性，在規定的日期對其作相應的檢測工作，此外對還要對功能房的各項指標進行檢測，最后要注意廠房表面的衛生。物流通道進行處理的具體方案是：為了避免污染，物流通道需要安裝連鎖門，氣閘也是必不可少的裝置，要建物料外包裝處理室、清潔室與緩沖室，而且清潔室與緩沖室的空間要充足，從內向外的空氣氣壓差至少維持在10pa。與此相似的是人流通道的控制，同樣氣壓差要保持10pa以上，也要安裝連鎖門和氣閘，為工作人員設置更衣室、洗手消毒室以及緩沖室，人員可隨時進行消毒處理，前室環境不可忽視，也要定期或不定期的做滅菌工作?？照{系統通道的控制包括3類：（1）定期對動力設備做性能檢測；（2）管道定期檢修工作務必落實（3）空調系統各部分部件都可能是細菌滋生地，要對其做消毒、清洗，必要時進行更換。

物料使用控制。藥品生產用到的物料要進行嚴格的控制，確保藥品在進入生產前沒有與污染物質接觸，達到無污染狀態，物料的潔凈控制包括使用前控制、物料傳送和物料配料的潔凈控制。物料使用前控制的途徑包括運輸條件的控制、存儲環境的控制以及企業的檢查審計。生產企業需對藥品生產現場環境進行檢查工作，并且根據規定對連續生產出的三批藥品進行產品檢驗工作，運輸物料的包裝、運輸設備等也要進行全面檢查。物料傳送控制，物料運送到達生產車間時，一般由包間、緩沖間和傳遞窗進入生產區域，且要做一系列消毒殺菌工作。在環境受控的脫外包房間里物料要脫外包，同時可消毒殺菌，物料脫外包房間和生產間設置緩沖房間，物料若是從傳遞窗口進入，傳遞窗口要設置有消毒滅菌的設備，便于物料衛生控制。物料配料的潔凈控制，物料進入生產區域后就是物料配料的存放和配料，為了使之不受污染，存放在專門的配料間，一種產品在一個配料間，不可在一個配料間存放兩種或兩種以上的配料，操作和配好的物料、消毒后的物料以及所用的包裝材料都要在規定時間內使用完，殺菌消毒工作也要在固定的時間內完成，此外，配料后必須及時進行清場，配料中使用到的工具都要按規定滅菌和消毒。

對員工的潔凈進行有效控制，員工個人衛生、生產服裝的衛生和操作衛生不可忽視。提高工作人員的素質、責任心和衛生意識對藥品安全生產來說相當重要。企業應定期給員工做相關培訓，例如：技能培訓、微生物知識培訓等，以此提高工作效率與產品質量。生產人員控制著藥品生產過程質量，每一個細節都必須謹慎，包括生產服裝的衛生和生產所用的器械器具的衛生，必須定期做消毒殺菌，必要時建立衛生檢查部門，時刻對生產中各項工作衛生進行監督檢查，生產人員個人衛生以及操作衛生等得到良好控制，產品質量才有所保障。

3.3無菌隔離操作技術被采用

隨著我國科技的發展，無菌隔離操作技術在藥品生產過程中逐漸普遍化，是防止藥品生產過程中人員操作和環境對產品造成污染的有效方法。一般情況下，無菌隔離操作技術采用RABS系統和Isolator隔離器。

RABS系統在使用時必須注意設備的密封性，以及手套和銜接處的完整性，任何一個小失誤都會導致藥品受到污染，且該系統在選材和制造上要求有明確的規定，為了確保RABS系統的完整性，采用鋼化玻璃制造RABS透明部件、氯膠和硅膠用來做密封橡膠原件，與藥品接觸的表面材料應采用不銹鋼材質，這些材料都極易清洗，且容易去除污染，耐用。RABS系統與傳統的A/B潔凈室對比，隔離效果更為顯著，操作人員操作時需戴上隔離手套，并且操作人員的呼吸氣體都將被隔離，這樣由人為因素造成污染的強度大大降低。RABS系統相對于隔離器，其設計簡單，設備的投入資金大大減少，為企業生產節省資金。

與RABS系統有得一比的是Isolator隔離器，Isolator隔離器具有能對溫度與濕度進行控制的調節系統，還配備了壓力調節裝置，其系統功能更為齊全，要求更加嚴格，具體功能體現在四個方面：（1）在員工方面，人員更衣更為簡潔快速，一定程度上保護操作人員；（2）滅菌和消毒是無菌生產不可或缺的一部分，隔離器有其作用；（3）能良好控制空氣的質量，對溫度、濕度以及氣壓都可進行監控，還能調整；（4）降低空調系統的運行成本，為企業廠房投資節省資金。在物料傳遞上，對于物品連續傳遞，隔離器采用正壓維持的方法，來使隔離器內部處于無菌環境當中，對于間歇傳遞，隔離器設計有快遞倉，還有RTP，RTP傳遞接口被廣泛運用，在環境得不到控制的時候，RTP同樣可以實現物品無菌傳遞和無菌連接，不管是在兩個隔離器之間，或是隔離器與其他容器之間，都可以達到此目的。

與傳統的無菌隔離室對比，無菌隔離操作系統占很大優勢，例如在綜合耗能、交叉污染風險、隔離程度等，傳統無菌室與無菌隔離操作系統比較如表一。

無菌隔離操作技術從人員操作以及環境對藥品的污染入手，使藥品在生產過程中減少因人為因素與環境因素造成的污染，防止藥品受細菌侵害，保證了質量。

結語

我國藥品監測力度不斷加強，對藥品生產進行不定期的監督抽驗，建立健全的質量控制體系、采用無菌隔離操作技術以及對藥品生產用料、環境等控制，這一系列措施都可降低藥品被污染的幾率，但是要使藥品在生產過程中完全不受污染，防范措施還有待提高，力爭在日后的藥品生產過程中可以實現無菌式生產，保證藥品的質量。

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