我院靜脈藥物配置中心抗腫瘤藥物不合理用藥分析

王麗春

(浙江省余姚市人民醫院藥劑科，浙江 寧波 315400)

我院是一所三級乙等綜合性醫院，于2011年5月建立靜脈藥物配置中心，主要配置細胞毒藥物和腸外營養液。靜脈藥物配置中心的建立，為提高臨床輸液質量、保證醫療安全和職業防護提供了條件。為加強臨床合理用藥，提高藥學服務水平，筆者就靜脈藥物配置中心在審核抗腫瘤藥物處方中發現的問題進行匯總和分析，為合理用藥提供參考。

1 資料和方法

資料來源于我院2011年5月至2012年5月的抗腫瘤藥物輸液醫囑，根據相關專業書籍、文獻藥品說明書對醫囑的合理性進行分析，對不合理用藥進行歸類統計。對發現的問題及時與相關臨床醫生護士溝通，均能得到及時改正。

2 結果與分析

2．1 統計結果

共審核抗腫瘤藥物用藥醫囑14 605份，其中不合理用藥醫囑86份，占0．59%。不合理醫囑主要分為溶劑選擇不當43例(50.00%)，溶劑用量不當23例(26．74%)，給藥速度不當9例(10．47%)，給藥劑量不當 2 例 (2．33%)，給藥順序不當 3 例(3．49%)，使用方法不當4例(4．65%)，其他原因有醫囑錄入錯誤 2 例(2．33%)。見表 1 和表 2。

2．2 分析

溶劑選擇不當:在出現的不合理用藥醫囑中，以溶劑不當最多。溶劑使用不當可改變藥物的穩定性，導致主藥結構發生變化，使藥品溶解度降低，導致不良反應發生[1]。奧沙利鉑即草酸鉑，可與氯化鈉溶液中的氯離子發生取代反應，在發生取代反應的同時進行水合反應，生成類似順鉑的二胺二氯鉑及水化后的雜質，從而使奧沙利鉑的療效降低，不良反應增加[2]。因此注射用奧沙利鉑只能用5%葡萄糖作溶劑。注射用鹽酸吡柔比星說明書注意事項中明確指出，只能用滅菌注射用水或5%葡萄糖溶解，以免溶液pH的改變影響效價或出現渾濁，溶解后藥液及時用完。也有相關試驗[3]表明，其在5%葡萄糖溶液中穩定性優于滅菌注射用水溶液，建議優先采用5%葡萄糖溶液作為溶劑。注射用鹽酸吉西他濱說明書注意事項中明確指出，推薦用無防腐劑的0．9%氯化鈉溶液作為溶解干粉針劑的唯一溶劑。門冬酰胺酶中蛋白質會因離子的鹽析作用而出現渾濁，因此只能選擇5%葡萄糖溶液。依托泊苷注射液只能選擇0．9%氯化鈉注射液稀釋。因為其在葡萄糖溶液中不穩定，可形成細微沉淀[4]。卡鉑注射液(商品名波貝，齊魯制藥有限公司)說明書中強調用5%葡萄糖作為溶劑，而卡鉑(商品名伯而定，意大利施貴寶制藥)說明書配制指導項中指出，可用0．9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液進一步進行稀釋。建議有不同生產廠家的藥品使用時按各自的說明書要求溶解藥品。

表1 抗腫瘤藥物不合理溶劑及應選的正確溶劑

表2 抗腫瘤藥物不合理溶劑量及應選的正確溶劑量(mL)

溶劑量選用不當:藥物治療要有適宜的劑量和藥物濃度，過低達不到有效治療濃度，過高導致刺激性和毒副作用增加。有些藥物通過最終的稀釋濃度規定了溶劑量，有些通過輸注時間的規定限定了溶劑量。依托泊苷注射液規定濃度不超過0．25 g/L，因其苷是細胞周期特異性藥物，作用位點是拓撲異構酶Ⅱ。由于其與DNA拓撲異構酶Ⅱ的結合是可逆的，且主要作用于細胞周期總持續時間較長的S期，因此血藥濃度持續時間長短比峰濃度更重要，高峰濃度與嚴重的骨髓抑制不良反應有關。臨床一般劑量都在0．1 g以上，故應該選擇的溶劑量也在500 mL或以上。替尼泊苷注射液說明書中指出，將溶液用0．9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖稀釋成濃度分別為 1，0．4，0．2 和 0．1 g/L，而用其他任何方式稀釋本品，無論其他的任何稀釋劑或任何濃度，均有可能產生沉淀。吉西他濱溶液要求在30 min輸入，間接地要求了溶劑量為100 mL比較適宜。利妥昔單抗注射液要求藥物最終溶解成1 g/L。其他如注射用表柔比星要求濃度不超過2 g/L，否則增加對靜脈的刺激性。多西他賽注射液濃度不超過0．9 g/L。

給藥速度不當:不同的藥物由于化學性質、作用機理和藥物動力學不同，選擇不同的給藥時間對療效和毒副作用也有較大的影響。臨床上常見注射用吉西他濱選擇250 mL或500 mL溶劑量，說明書注意事項中警告吉西他濱靜脈滴注30 min完成，已證明滴注藥物時間延長和增加用藥頻次可增加藥物的毒性，建議用100 mL的0．9%氯化鈉注射液為宜。其他如依托泊苷、替尼泊苷要求輸注時間不少于30 min，過快可引起血壓驟降、虛脫等危及生命的副作用;紫杉醇注射液要求靜脈滴注3 h;多西他賽注射液要求輸注時間1 h;培美曲塞二鈉、氟達拉濱注射液靜脈輸注時間不超過30 min;長春瑞濱由于其刺激性較大，要求藥物溶解在125 mL溶劑中快速滴入;而5－氟尿嘧啶注射液則要求盡量延長輸注時間來提高療效，故臨床大劑量使用時常用微量泵持續泵入化學治療。

給藥劑量不當:藥物使用時至少應達到有效的劑量強度，否則療效達不到，副作用卻是存在的[4]。臨床中有用奧沙利鉑50 mg+5%葡萄糖溶液，靜脈滴注。從說明書中可知，其3周1次的療法推薦劑量為130 mg/m2，2周1次的療法推薦劑量為85 mg/m2。

給藥順序不當:聯合化學治療用藥的順序和間隔是當前研究的重要課題之一，合理的給藥方法和用藥間隔是衡量綜合療效與副作用的利弊后安排的[4]。奧沙利鉑和5－氟尿嘧啶聯合應用，前者必須先于后者應用，并且用5%葡萄糖溶液間隔兩藥，這是為避免奧沙利鉑化學性質改變析出沉淀。說明書中提到，奧沙利鉑禁止與含氯溶液以及堿性溶液以及含鋁容器接觸。紫杉醇與順鉑聯合應用，應先用紫杉醇后用順鉑，否則紫杉醇的骨髓抑制作用會加重。因順鉑可使紫杉醇的清除率降低1/3;而紫杉醇與長春地辛、長春瑞濱聯合應用時，應先用長春地辛和長春瑞濱，否則長春地辛、長春瑞濱的抗微管作用會受到抑制[4]。甲氨蝶呤與5－氟尿嘧啶聯合應用時，兩者同用或者先用5－氟尿嘧啶后用甲氨蝶呤，均可產生拮抗作用。如先用甲氨蝶呤，4～6 h后再用5－氟尿嘧啶則可產生協同作用。

不合理的輸液保管與使用:不合理的輸液保管和使用方式有導致藥效降低的潛在風險，嚴重的會導致毒副作用增加。如光照可加速藥物的氧化，對一些藥物可引起光化降解，影響藥物的質量，增加藥物的毒性[5]。順鉑溶液在配置中心成立前都是無避光措施而直接輸注的。但說明書中明確指出，順鉑在靜脈滴注時需避光輸注。在光照下順鉑溶液會發生光水合反應和光氧化反應，最終析出金屬鉑，這也是鉑族化合物的特征。而避光輸注可避免此情況的發生[6]。其他，如注射用長春新堿和注射用奈達鉑說明書中也明確指出，注入靜脈時避免日光直接照射。表柔比星用藥時應避光，靜脈避光滴注可明顯減輕不良反應[7]。大多數藥物在溶解后，如果不及時使用，可以放冰箱2～8℃度的條件下保存。但已配置的吉西他濱溶液不可再冷藏，以防結晶析出，溶液在室溫下可穩定24 h。紫杉醇注射液在滴注時應采用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液器，并通過所連接的過濾器，過濾器的微孔膜應小于0．22 μm。這是因為，紫杉醇制備過程中的表面活性劑聚氯乙烯蓖麻油能夠溶解聚氯乙烯輸液袋、輸液器中所含的增朔劑鄰苯二甲二辛酯(DEHP)，而DEHP已被證實具有廣泛的毒性[8]。

3 結語

我院成立靜脈藥物配置中心以來，藥師在審核抗腫瘤藥物輸液處方中，發現問題及時與醫生、護士溝通，糾正了不合理用藥。為給臨床提供良好的藥學服務，藥師應不斷學習藥物知識，提高自身業務水平，鑒別藥物之間的相容性、配伍禁忌，提出科學的給藥時間和溶劑[9]。同時，也要給病區護士加強有特殊保管、使用等要求的藥品知識宣傳。而醫生在藥物使用中也要重視對藥物溶劑、濃度方面的要求。只有三者緊密配合，才能更好地提高抗腫瘤藥物應用的合理性與安全性。

[1]鄧 芳，吳 畏，任俊輝，等．2009年我院靜脈藥物配置中心審核的不合理用藥醫囑分析[J]．中國藥業，2011，20(4):69．

[2]張媛媛，童本定，魏 青．腫瘤化療輸液不合理用藥分析[J]．上海醫藥，2010，31(11):187 －188．

[3]楊 蕾，黃紅兵，陳倩超，等．鹽酸吡柔比星在不同注射液中的穩定性考察[J]．今日藥學，2009，19(6):34－35．

[4]安永恒，丁愛萍，梁 軍．腫瘤合理用藥[M]．第2版．北京:人民衛生出版社，2009:193，69 －71，196．

[5]王春芳，常 威．滴注過程中應注意避光的藥品[J]．中國藥事，2008，22(1):77．

[6]劉 洋，高文桂，劉偉平．順鉑注射液光穩定性研究[J]．中國藥事，2005，19(10):613 －614．

[7]豐艷梅，殷立新．血液科常用藥物的聯用與輔用[M]．北京:人民衛生出版社，2009:232．

[8]張恩娟，陳 琳，曹 鍵．紫杉醇注射液配套輸液器中鄰苯二甲二辛酯的溶出度考察[J]．中國藥房，2008，19(9):698－699．

[9]吳素紅，吳瀛達，計佩影．我院靜脈藥物配置中心差錯分析與防范措施[J]．中國藥業，2010，19(8):60．