淺談我國凍干原料藥的發展趨勢

林茂盛

（廣西梧州制藥（集團）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

0 引言

近年來，隨著全球性經濟的高速發展和科技的進步，精細化工產品及凍干原料藥的生產已步入高速發展期。進入21世紀后，醫藥的發展更重要的是依靠科學技術的新突破。中國作為凍干原料藥和醫藥中間體全球最大的供應商，已經樹立了其牢固的國際地位。同時，凍干原料藥行業競爭的加劇，使得我國原料藥生產企業已經開始從出口低端中間體向出口高端產品轉變，不斷向下游供應鏈延伸和轉移，國內深加工能力也逐步在增強。雖然中國原料藥企業在國際上已經具有一定優勢和市場占有率，但必須面對國外凍干技術、貿易壁壘帶來的阻力。通過技術創新、規范認證、管理科學來增強在市場的競爭優勢，實現凍干原料藥的可持續發展。

中國一直被稱為凍干原料藥生產大國和出口大國，但還不是原料藥生產強國。其原因有很多，最重要的一個原因就是原料藥生產設備和新技術應用與國際高端水平存在一定差距。所以，要提高我國原料藥生產質量水平，除了要從軟硬件上提高生產企業控制標準外，還應根據全球化市場新變化，加強原料藥設備新技術的應用，真正與國際接軌。

1 新技術應用

1.1 液氮真空冷凍干燥機

凍干機的制冷系統可以為干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以壓縮機制冷凍干機較為常見，但其心臟部件壓縮機常因種種因素導致很多故障，需要經常性的維護。如今，新型液氮真空冷凍干燥機解決了這一問題，有效地降低了制冷系統的故障概率。

液氮凍干機是利用液氮作為冷源給系統進行制冷的一種凍干機，與普通凍干機不同，其冷源為液氮。而空氣中含有78%的氮氣，因此，液氮的制取十分方便，可以說是取之不盡的環保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用壓縮機和水冷卻器，所以，噪聲低、運行可靠，無需心臟部件的維護保養，維修簡單，同時耗電減少50%以上，會給企業帶來長遠的經濟效益。

1.2 翻板凍干機

翻板凍干機是進料不需托盤，整個擱板做成托盤形式，擱板兩邊和后邊向上折邊，前口向上翹起的一種新型的凍干機，是專門為凍干原料藥而開發的凍干機。凍干時，無需凍干托盤，節約清洗托盤的注射用水和清洗滅菌時間，降低滅菌柜的體積，凍干托盤的投資為0，節省凍干批次的周期。擱板有效面積利用率高，100%的擱板面積被利用。凍干物料直接與凍干機擱板直接接觸，傳熱效果好，加大升華速率，節約凍干周期。進料方便快捷，無需開凍干機大門即可實現。出料方便，可以采用真空吸料，并且直接把料吸到整粒粉碎機的加料斗上。

1.3 原料自動進出料及凍干機

自動進出料采用小門進料，大門作為日常檢修之用。因此小門位于無菌室內，大門可位于無菌室或機修室內。自動進出料對于板層、容器的結構、加工精度有著極高的要求?，F有的凍干機的設計、制造方法已無法滿足要求，需要對凍干機的設計進行革新。

由上海東富龍科技股份有限公司生產的原料自動小車，利用提升機構，把帶翻邊的托盤提升起來，與凍干機板層對接后，利用帶蠕動泵的加料小車對托盤進行準確加料，每個托盤上的料液體積都一樣。加料完成后，自動小車上的推進機構，把托盤運至預制位置，再放下托盤，抽出小車。這樣能避免在加料過程中，托盤與板層表面進行摩擦，產生金屬細屑，對藥品造成污染。出料時，原料自動小車同樣提升托盤后，拉出托盤，出料在自動小車上進行。

2 研究安全應用

在醫藥生產企業中，許多原料在生產加工前呈粉狀或散裝物料的狀態。粉狀物質與空氣混合形成的含粉塵混合氣常常是易爆炸的危險品。為防止生產過程中發生意外事故，不允許有爆燃危險的原料隨意“流動”。

真空負壓輸送系統由于采用了模塊式的結構設計，使用非常靈活，應用廣泛。它既可以從筒狀容器中抽取原材料，也可以從集裝容器中向各種不同的工藝設備輸送原材料。模塊式粉質原材料真空和壓力運輸系統，它是由粉質原材料運輸系統和原料桶清空系統組合在一起的新系統，能夠使設備原材料的裝卸與周圍環境完全隔離。與其他多種不能承受壓力沖擊的隔離系統不同，這一新的“復式解決方案”能夠用于承受溫度、壓力或者真空負壓沖擊的反應釜中。即使是在有腐蝕性的環境中使用，也只需更換一個耐腐蝕的輸出閥就可以了。

3 在線技術應用與自動化

制藥生產過程中的“在線”與生產的實時性是分不開的。要真正做到“在線”，必須依靠自動化技術及其應用，以實現實時檢測和過程控制等。

3.1 真正在線的CIP/SIP

隨著藥品生產質量日趨提高，人們越來越注重藥品生產過程中每個工序的可靠性與最終產品污染物的含量，其中很重要的工序就是設備清洗及滅菌。而在位清洗（CIP）和在位滅菌（SIP）的提出給制藥生產設備又提出了更高的要求。目前有些設備被稱為帶有CIP或SIP是存在誤區或混淆視聽的，如單有清洗噴頭或單有蒸汽進口，而沒有系統設計；設計不合理，沒有控制程序、控制系統；沒能根據URS做DQ文件支持等。其實這些都無CIP/SIP意義。真正在線的CIP/SIP應具有控制過程、系統設計，由URS來設計確認、模擬技術設計確定等。

3.2 準確監測滅菌過程的溫度

為了保證自動化生產過程的高質量，藥品的生產必須符合非常嚴格的要求，將由微生物污染帶來的風險降到最小。而防止污染的關鍵是對車間和設備進行定期的清洗和滅菌，通過在線消毒滅菌過程，用121～135℃的蒸汽清洗15～30min，但溫度測量必須是衛生設計的，不允許出現污染積聚物。帶有插入式傳感器的標準測量儀表具有精確的測量效果，但同時也有幾項重要的缺陷：（1）必須被焊接到管道系統里，焊接必須被拋光，在大部分細小的焊點處會有微小顆粒污染的風險；（2）會阻礙管道液體的流動；（3）會導致測量值的不一致等。較為理想的解決方案是采用管夾式電阻溫度計，它是一種特殊的銀制溫度傳感器，通過持續的彈力反壓在管路上，被擬合為插入式測量。管夾式電阻溫度計無需焊接，安裝簡便。測量管道溫度時不會影響管道內部，不干擾生產過程，能準確控制溫度，精度高，測量結果具有較高的可重復性，且易于清洗死角、費用低。

4 設計方法——應用模擬技術、虛實結合

在當今的工業設計中，CAD/CAM/CAE已經很普遍，但是模擬技術、虛擬技術在原料藥設備的設計和制造中的應用卻還有待于進一步開發和深化。事實上，模擬技術與虛擬技術的應用，能使原料藥設備方案的規劃設計者和生產者獲得多方面的收益。

4.1 虛擬模型——一目了然、適時檢驗

虛擬設計的空氣壓縮機，通過交互的虛擬現實、可視化設計過程，使規劃非常易于理解，提高規劃設計的質量。同時，在進行規劃設計時，可進行多方案對比，從中選出最佳方案。通過虛擬原型，利用詳細的模塊，可以進行虛擬裝配、適時檢驗，以檢查各零部件尺寸以及可裝配性，及早地發現問題，準確地界定可能出現問題的范圍，及早考慮替代方案，及時修改錯誤，方便安全性能檢測。通過虛擬原型，可以進行虛擬試驗，而不用再去做更多的實物試驗。這樣，既節省了時間又節約了費用?？梢?，模擬技術將逐漸成為設備規劃設計的重中之重。

4.2 網絡化工作方式——事半功倍

模擬技術使得工藝流程具有更好的直觀性，可以更方便地進行生產工藝流程分析，因此設計者們在規劃和設計過程中傾向于利用這種“虛擬的現實場景”與用戶一起進行討論。而且，在這種虛擬的現實世界中也可以檢測未來設備的性能，對其進行優化改進，以節約日后的設備維護保養和維修時間。虛擬現實的智能設計軟件能使多位設計師同時參與項目的規劃設計，相互交換意見，共同測試設備，尋找維護保養戰略。另外，面向對象的數據模型和模塊化設計成為有效的整體設計技術，集成規劃設計使之很快適應不同的應用領域。

總之，模擬技術、虛擬技術的應用，使設計—調試整個過程更加快速和清晰可讀，項目設計修改快速實現，新設備設計費用明顯降低，其結果使規劃項目設計速度提高30%，項目設計費用降低40%，項目的投資費用降低30%。

在醫藥工業領域，對新設備的需求往往是由幾個因素引起的。首先，生產地域的集中化趨勢日益明顯，隨之而來的是對一些生產線進行必要的重新裝備。其次，含有高活性成分的新藥不斷問世，這也要求對舊設備進行升級換代，以適應新的生產需要，同時又能滿足GMP和FDA條例的規定。制藥工藝的特點、GMP以及新的生產需要，使制藥裝備產品從簡單的機電一體化向系統化、模塊化的解決方案發展，以適應用戶的變化和最快最好地更新產品。

5 與工藝相結合的模塊化

隨著GMP貫徹的深入，制藥裝備產品也從簡單的機電一體化向與生產工藝操作相結合的模塊化裝置方向發展，以提高自身設備的技術檔次。

5.1 原料藥結晶設備

其特點在于攪拌形式是應用模塊化方式研發的。不同的物料類型，攪拌形式也不同，然后通過模塊化設計，利用流體力學分析研究，設計出特殊構造的槳葉，以保障晶體的形成和不破碎，保證設備的合理性和優化性。

5.2 模塊化CIP工作站

根據CIP工藝流程通過模塊化設計組合而成。其規格形式多種多樣，涵蓋范圍廣泛，從生物發酵、中藥材提取、原料藥生產到血液制品設備均可清洗，為制藥企業設備的清洗驗證提供了有效保障。

5.3 藥物配料系統集成模塊

將濃配、稀配、過濾、滅菌、潔凈液體的輸送等工序組合在一個模塊化的裝置上，使系統操作方便，物料密閉運行，減少雙向污染，符合GMP要求。

6 結語

隨著全球經濟的復蘇，制藥機械市場變得更加開放，制藥裝備經濟正在產生深刻的、根本的，并富有光明前途的變革與創新。作為中國制藥裝備主要產品之一的原料藥設備，在這場變革與創新中要獲得發展，必須符合國家環保與節能的導向政策，遵循安全應用規則，努力發展自動化技術和虛擬技術的應用，實現模塊化設計，只有這樣，我國原料藥設備的發展才能真正實現從仿制到自行開發，再到自主創新，從而與國際接軌并踏入世界先進技術行列的目的。