原發性肝癌合并門靜脈癌栓的治療進展

任海濤，李任飛，王月東

原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一。目前治療策略較多，有效控制了肝內和肝外病變的進展，改善了患者的預后。然而，對于合并門靜脈癌栓（PVTT）的肝癌患者，預后仍不佳，病死率遠高于無癌栓的肝癌患者，如不進行治療干預，中位生存期平均為2.7～4.0個月[1]。雖然目前關于肝癌合并PVTT的治療方法較多，然而合理的治療方案一直未被制定，大都是建立在試驗研究的基礎上。本文通過對近年來關于肝癌合并PVTT的相關文獻進行總結，對相關研究進展進行綜述，以便為臨床治療方案的制訂提供參考依據。

1 PVTT 的分型

目前逐漸被接受的分型方式是根據癌栓侵犯門靜脈的部位不同將癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型是指癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支；Ⅱ型是指癌栓累及一級門靜脈分支；Ⅲ型是指癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型是指癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈[2-3]。癌栓分型的制定對評估患者病程進展、治療方案的選擇及預后的評價提供了較為科學的依據和指導，使臨床治療方案的選擇更加規范化。

2 PVTT的治療

2.1 手術治療

肝癌根治性切除聯合PVTT取栓術是治療肝癌合并PVTT最有效的方法之一，也是目前最有可能達到治愈的方法。Shi等[4]報道406例肝癌合并PVTT患者行手術切除，術后1、3年總生存率分別為34.4%、13.0%，提出Ⅰ型PVTT患者選擇手術切除可以取得較好療效。Shi等[3]回顧441例肝癌合并PVTT行手術切除治療的患者，發現Ⅰ～Ⅳ型癌栓患者術后3年生存率分別是26.7%、16.9%、3.7%和0，提出Ⅰ型和Ⅱ型癌栓應積極施行手術治療，但對于Ⅲ型和Ⅳ型癌栓手術治療效果較差。Peng等[5]回顧性分析了201例肝癌合并PVTT初始治療選擇手術切除的患者，術后1、3、5年的整體生存率分別為42%、14.1%和11.1%，通過多因素分析顯示PVTT類型和初始治療方式是影響整體生存率的重要因素。雖然肝癌切除聯合PVTT取出術日趨成熟，術后病死率有所改善，但并發癥發生率仍高達32.8%～44.0%[4，6]，因此手術技術及醫療條件還有待進一步提高。

2.2 化療

2.2.1 全身靜脈化療 肝癌晚期患者由于癌細胞對于傳統化療藥物產生了較高耐藥性，且藥物毒性大及多數患者肝功能差，因此傳統化療模式有效率較低，大多數學者不予認可。但Nagano等[7]對102例肝癌合并門靜脈主要分支及其以上癌栓患者行干擾素-α聯合5-氟尿嘧啶2個周期以上化療，結果顯示有效率達39.2%，僅7.9%的患者無效。Kasai等[8]報道了59例中晚期肝癌合并PVTT患者聯合使用5-氟尿嘧啶和聚乙二醇干擾素α-2b治療的效果，24個月累積生存率為44%，中位生存期達29.9個月，并無嚴重并發癥和治療相關的死亡出現。對于這一化療方案取得的療效值得關注，但尚需大量臨床研究進一步驗證。

2.2.2 灌注化療 灌注化療是指通過插管至胃十二指腸動脈或胃網膜右靜脈埋置肝動脈或門靜脈化療泵，對腫瘤或癌栓行局部化療藥物灌注或栓塞，取得了較好的效果。Choti等[9]對研究組32例肝癌合并PVTT患者行TACE聯合經皮肝穿刺門靜脈化療（PVC），對照組27例患者僅行TACE治療，結果顯示研究組和對照組PVTT消失及縮小率分別為68.8%和22.2%，3年生存率分別為39.1%和20.5%，表明雙灌注栓塞化療對于肝癌合并PVTT患者的治療要優于單純TACE治療。Zhang等[10]將97例肝癌合并PVTT行手術切除的患者隨機分成TACE組、PVC組及TACE-PVC組，結果顯示TACE-PVC組1、2、3年累積生存率明顯高于TACE組及PVC組。

2.3 TACE

TACE被公認為肝癌合并PVTT患者諸多治療中較有效的方法之一。Luo等[11]將164例肝癌合并PVTT患者分成TACE組和保守治療組，結果顯示TACE組療效明顯優于保守治療組，TACE組1、2年的生存率分別為30.9%和9.2%。Schwarz等[12]提出對于無法手術切除的中晚期肝癌合并PVTT患者行TACE仍是標準治療手段，但把門靜脈主干癌栓（MPVTT）排除在治療范圍之外。 然而，Kim 等[13]報道了110例肝癌合并MPVTT患者行TACE和肝動脈灌注化療（TACI）的療效和安全性，二者病死率是相接近的，TACE組中位生存期為14.9個月，而TACI組為4.4個月，提出對于存在門靜脈側支循環的肝癌合并PVTT患者行TACE也是安全有效的。近期，Niu等[14]對150例肝癌合并PVTT患者中的115例行TACE治療，另外35例行保守治療，結果顯示TACE組不同類型PVTT亞組較保守組生存時間更長，Ⅰ～Ⅳ型PVTT患者的整體中位生存期分別為12、8.3、5個月和 2.43個月。認為對于肝癌合并PVTT行TACE治療更應該注重患者的個體化，若患者肝功能儲備良好、無腹水及門靜脈側支循環形成，即使是Ⅲ型、Ⅳ型PVTT也是可行TACE治療的，還應注意對于存在動脈-門靜脈瘺的患者行超選擇栓塞或不栓塞，以防術后出現嚴重并發癥。

2.4 放射治療

放射治療是肝癌合并PVTT患者的有效治療方法之一，尤其對于門靜脈主干完全堵塞的患者是一種較好的治療方式。放療方式總體可分為2種：外放射治療和內放射治療。外放射治療中以三維適形放射治療（3D-CRT）較常用并取得較好效果。Zeng等[15]對136例肝癌合并門靜脈和（或）下腔靜脈癌栓患者進行放療，結果顯示41例患者癌栓完全緩解，36例患者癌栓部分緩解，中位生存期9.7個月，1年生存率為31.8%。Yoon等[16]報道了412例肝癌合并PVTT行TACE和3D-CRT聯合治療的患者，中位生存期10.6個月，1、2年生存率分別為42.5%和22.8%，提出放療對于肝癌合并PVTT患者是安全有效的。125I粒子因其具有短距離照射、不良反應小及可持續放射治療等優點成為內放射治療常用方式之一。翁志成等[17]將58例肝癌合并PVTT患者中26例歸為治療組，行TACE聯合125I粒子治療，另外32例為對照組行單一TACE治療，結果顯示中位生存期分別是15.5個月和7.5個月，提出125I粒子植入治療可明顯延長肝癌合并PVTT患者的生存期。胡鴻濤等[18]對23例肝癌合并Ⅱ型或Ⅲ型PVTT患者行TACE和125I粒子聯合治療，3、6、12個月整體生存率分別為91.3%、69.6%、60.9%，中位生存期為18個月。

2.5 局部消融治療

局部消融治療具有高效、快速、可重復性強的特點，可直接作用于腫瘤及其周圍組織，目前臨床應用較多。Yamamoto等[19]對50例肝癌合并PVTT患者在TACE治療后1～2周行無水乙醇注射（PEI）治療，癌栓部分和完全壞死率達到90%。Hirooka等[20]對20例肝癌合并PVTT患者采用射頻消融（RFA）聯合TACI治療，結果顯示療效明顯優于單純行TACI治療的患者，中位生存期達953 d。另外，激光消融治療（LA）、高強度聚焦超聲治療（HIFU）在PVTT的治療中也取得了較好效果。局部消融治療PVTT在術后較短時間內可獲得很好的療效，但短期內可出現癌栓再次形成的可能，雖具有可重復操作性，但是也增加了損傷與門靜脈伴行膽管的風險。

2.6 與門靜脈支架植入術相關治療

門靜脈支架植入術（PTPVS）目前主要應用于未發生遠處廣泛轉移的肝癌合并MPVTT患者。支架植入后可使閉塞的門靜脈局部再通，增加了肝臟的門靜脈供血，同時也為TACE、3D-CRT、125I粒子等其他治療爭取了機會。Zhang等[21]報道了58例肝癌合并MPVTT行PTPVS聯合TACE治療的患者，支架中位通暢時間達（639±310）d，中位生存期為（113±27）d，提出PTPVS-TACE可以有效控制肝癌侵犯門靜脈主干。Zhang等[22]后續報道了45例肝癌合并MPVTT患者，所有患者行PTPVS-TACE后，16例（A組）接受3D-CRT治療，另外29例（B組）未接受放療，支架平均通暢時間分別是（475±136）d和（199±61）d，360 d累積生存率分別為 32.5%和6.9%，表明PTPVS-TACE-3D-CRT序貫治療是肝癌合并MPVTT的有效治療方法。近期，Wu等[23]回顧性分析了106例肝癌合并MPVTT患者，所有患者行PTPVS-TACE后，56例行MPVTT內植入125I粒子條（A組），其余50例未行125I粒子條治療（B組），結果顯示A組比B組有較高的中位生存期（335 d比146 d），支架平均通暢時間分別是 400 d和190 d，提出PTPVS-TACE聯合125I粒子條植入治療可提高肝癌合并MPVTT患者的生存率。

2.7 分子靶向藥物的應用

近年來廣大學者對肝癌患者的藥物治療進行了深入研究，其中分子靶向藥物逐漸成為研究熱點，目前應用于治療肝癌的藥物主要有索拉非尼。Llovet等[24]在采取多中心、雙盲及隨機對照的Ⅲ型臨床研究中發現索拉非尼治療組較安慰組明顯延長患者中位生存期。Irtan等[25]報道了2例肝癌合并PVTT患者服用索拉非尼的治療效果，患者在服用藥物10～12個月后肝癌癌灶明顯縮小，PVTT消失，AFP恢復至正常值，后通過手術順利切除癌灶。索拉菲尼的應用為晚期肝癌患者的治療帶來了希望，同時也為肝癌合并PVTT患者其他治療方法的應用創造了機會。

2.8 綜合治療

雖然肝癌合并PVTT的治療方法較多，但是單一的治療方法還是難以達到較理想的效果。目前臨床上多采用多種方法聯合模式應用于肝癌合并PVTT患者的治療并取得較好療效。Peng等[26]將126例肝癌合并PVTT患者隨機分為手術切除聯合TACE治療組（TACE組）和單一手術切除組（對照組），結果顯示TACE組和對照組的中位期生存期分別為13個月和9個月，5年生存率分別為21.5%和8.5%。 此外，Tang等[27]將371例肝癌合并PVTT患者分為放療組和手術組，在放療或手術后均行TACE治療，結果顯示兩者中位生存期分別是12.3個月和10個月，3年整體生存率分別是19.9%和13.6%。對于目前肝癌合并PVTT患者的治療，隨著發病機制研究的深入及新技術的應用，采取多學科及多種方法聯合治療已成為必然趨勢，治療過程中更應該注重患者的個體化治療，只有采取合理的聯合方式才能更好的延長患者生存期。

綜上所述，目前雖然對于肝癌合并PVTT的形成機制進行了廣泛研究，但治療效果仍然不佳，尚需進一步探索。肝癌合并PVTT由于發生率高、早期檢出率低、手術切除率低及術后易復發等因素，仍是臨床面臨的一道難題。在今后的的研究中，應注重提高早期PVTT的檢出率以便提高手術切除率，對于無法手術切除或術后復發的患者更應注重采取多學科、多方法的聯合治療模式。治療方案應有針對性，因人而異，為患者選擇合理治療方案以提高治療療效并改善預后。

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