定標活檢評價氬離子凝固術治療Barrett食管的隨訪分析

吳益群 林琪 勞波 洪捷敏 尹雪 張佩翡

定標活檢評價氬離子凝固術治療Barrett食管的隨訪分析

吳益群 林琪 勞波 洪捷敏 尹雪 張佩翡

目的 通過定標活檢術評價氬離子凝固術（APC）對Barrett食管（BE）療效。 方法 選擇2010年3月至2011年3月經胃鏡和定標活檢后病理證實的BE患者35例，予以行APC，術后輔以質子泵抑制劑治療，通過定標處內鏡下所見及病理結果評價其療效，并分析并發癥等情況。 結果 35例患者共行40次APC治療，平均1.14次/例，經治療后34例（97.1%）獲得BE完全逆轉。單次定標成功率100%，隨訪超過6、10及12個月的患者中，定標存在率分別為100%、93.3%及77.8%。 結論 APC治療BE安全有效，用定標活檢術評價APC治療BE更為科學和精確。

定標活檢 Barrett食管 氬離子凝固術

我國是食管癌的高發國家，食管癌發現時多為中晚期，導致無法根治以及治療后復發率高。Barrett食管（Barrett′s esophagus，BE）是唯一明確的食管腺癌的癌前病變。由于食管缺乏明確的定位標志，治療后完全被正常鱗狀上皮覆蓋的食道黏膜在內鏡下又較難識別，目前對BE療效評價缺乏定位上的同一性和精確性。定標活檢術是通過特制的定標活檢鉗進行活檢的同時于同點染色標定，標記點能在胃腸道黏膜中留存1年以上[1]，解決了食管定位的難題。我們對35例在本院經胃鏡和定標活檢病理證實的BE患者進行氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC），術后聯合質子泵抑制劑治療，并對標記點的食管黏膜進行同點治療前后的對比，效果滿意，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2010年3月至2011年3月在本院經胃鏡和定標活檢后病理證實的BE患者35例，其中男17例，女18例。年齡31～69歲，中位年齡52歲。治療前表現為中上腹不適20例（57.1%），反酸18例（51.4%），燒心6例（17.1%），胸痛1例（2.8%），咽喉部不適1例（2.8%）。35例患者中，治療前短段BE 27例，長段BE 8例。其中舌型14例，島型11例，全周型10例。

1.2 診斷標準 根據2011年6月中華醫學會消化病學分會在重慶制定的《BE食管診治共識》，BE是指食管下段復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮替代的一種病理現象，可伴有或不伴有腸上皮化生。按化生的柱狀上皮長度分為長段BE（化生的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3cm）和短段BE（化生的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周但長度＜3cm）。根據BE腸化生黏膜的形態分為：舌型、島型及全周型。

1.3 內鏡檢查及定標活檢術 選取在消化內科門診就診，有胃鏡適應證并排除禁忌證的患者簽署內鏡檢查同意書。所有內鏡檢查及治療均使用Olympus 260胃鏡。對于內鏡下可疑BE患者使用一次性定標活檢鉗[1]（圖1）和配套的1∶10印度墨染色劑，先將定標活檢鉗插入活檢孔道，定位于最具代表性的可疑BE黏膜（為便于前后對比，一般選擇1處），張開活檢鉗，將針頭垂直刺入黏膜，對黏膜病變部位做標記，每點注射定標液0.5ml至黏膜下，以透見黏膜下標記即可，注射定標后同時回拉手柄閉合活檢鉗活檢，組織送常規病理檢查。病理符合BE的患者列入研究范圍，并詳細記錄性別、年齡、臨床癥狀、內鏡下及病理情況、治療時間及隨訪時間和結果等資料。

圖1 新型內鏡定標活檢鉗結構示意圖[注：1.注射針頭，其上還加工有固定活檢鉗驅動鋼絲螺孔；2.活檢鉗，其形狀為碗形并帶缺口，當固定于黏膜上時可活檢而不損傷注射針；3.活檢鉗固定套筒，其上有槽口，可使驅動活檢鉗的鋼絲活動自由；4.活檢鉗驅動鋼絲；5輸金屬軟管；6.輸液管，其上還有注射接口6-1；7.注射針頭和活檢鉗的控制塊，其上還可固定與輸液管密接的連接件8；8.輸液管連接件,通過此件，可以驅動輸液管左右移動，從而馭動針頭進退及活檢鉗開合；9.拉桿手柄，其上加工有注射接口滑槽9-1和拉桿滑槽9-2（以使翰液管可在一定范圍內左右移動）以及把手9-3]

1.4 治療方法 APC治療前常規測心率、血壓、脈搏、血氧飽和度。使用德國愛爾博公司APC300型，功率60W，流量1.8L/min。內鏡進入食管后，把APC探針經活檢鉗孔道伸出鏡外約1cm，定位于離開需治療黏膜1～2cm處，沿胃食管連接處至BE末端呈反復縱形長條狀燒灼。APC治療后當日禁食24h，并予以奧美拉唑針（中國阿斯利康公司，40mg/支，批號：1107501）40mg靜脈推注2次/d，持續3～5d后改用埃索美拉唑鎂腸溶片（中國阿斯利康公司，20mg/片，批號：1110077）20mg口服2次/d，直至癥狀改善改為按需服用埃索美拉唑鎂腸溶片。

1.5 隨訪 所有患者在完成 APC治療后第3、6、12個月各進行1次內鏡隨訪。每次內鏡檢查時，在原定標處再次取活檢送病理檢查。若病理提示仍存在BE黏膜則再次行APC術，直至定標處恢復正常食管黏膜。

2 結果

2.1 療效及隨訪 所有患者中，單次定標成功35例（100%）。35例患者隨訪時間為4～18個月,平均9.1個月。僅2例患者在隨訪15個月時發現定標標記不可辨識，但該2例患者均已完全消除BE黏膜。隨訪超過6、10及12個月的患者中，定標存在率分別為100%、93.3%及77.8%。所有接受定標活檢的患者中34例（97.5%）經APC治療后完全消除BE黏膜。治療次數共40次，平均每例1.14次。30例1次APC治療定標處即獲得完全的鱗狀上皮再生（85.7%）；4例1次APC治療后發現再生的鱗狀上皮間混有島狀的柱狀上皮（11.4%），再次治療后3例BE黏膜完全消除，其中1例因個人原因未再次治療；1例（2.9%）經過3次APC治療后達到完全消除。

2.2 不良反應 所有患者在定標活檢過程中局部食管黏膜有少量出血，出血量與普通活檢相似，并可自行止血。所有患者在定標活檢術中、術后無不適主訴。APC術后21例出現不適癥狀（60%）。其中胸骨后疼痛19例（54.3%），經過質子泵抑制劑等藥物治療，4～12d后疼痛消失。2例（6%）治療后出現輕度進食后哽咽感，經過質子泵抑制劑等藥物治療后，2周左右癥狀消失。未出現出血、穿孔、感染等并發癥。

3 討論

由于近年來食管腫瘤的發生率明顯上升，且手術治療的長期生存率低，目前如何盡早阻斷食管癌前病變繼續進展已成為研究的熱點。BE是目前唯一明確的食管腺癌的癌前病變。研究表明，BE發展成為食管腺癌的危險性為正常人群的30～125倍[2]。由于BE黏膜的多發性及食管天然缺乏明顯的解剖定位標志，并且在治療后BE黏膜因被正常的鱗狀上皮所覆蓋導致無法識別原來部位，對BE的治療和隨訪造成了明顯的影響，也使對BE的研究缺乏精確的前后對比。臨床上曾經使用注射針作為體腔黏膜定標，再用常規活檢鉗作黏膜活檢，這一方法操作時間長，難度大，定標與活檢部位較難做到位于同一點，因此準確性也受到質疑，并且因注射針重復使用，容易造成交叉感染和種植。定標活檢鉗是國家發明專利產品（專利號ZL01112558.6），它將活檢與定標作用集中在一特定的活檢鉗中，一次性使用，簡化了使用過程，并保證了定標點和活檢點的一致性。趙嵐等[3]使用定標活檢鉗對172例胃癌前病變患者進行研究，發現定標總有效率達90.48%，能夠滿足準確監測癌前病變癌變的要求。目前并無定標活檢技術應用于監測BE的研究，因此，我們的研究具有創新性和嚴謹性。

APC通過高頻氣流對BE黏膜造成破壞，并在質子泵抑制劑的輔助下，使食管在無酸的環境中重新長出正常的鱗狀上皮，是目前最常見的BE的治療方法。Heinrich等[4]對70例BE患者進行平均每例2次的APC（范圍1～5次）聯合大劑量的奧美拉唑片（40mg/次，3次/d）治療，平均隨訪12個月，有69例（98.6%）達到完全的鱗狀上皮再生。薛寒冰等[5]對36例BE患者進行APC聯合奧美拉唑片（20mg/次，2次/d）治療，有效率100%，平均APC 1.33次/例，隨訪中位時間36個月。本研究中，單次APC治療的有效率為85.7%，總有效率為97.5%，平均APC治療次數為1.14次，其中1例患者因個人原因退出治療，去除該患者的因素，則本研究的有效率為100%，與文獻相符[4-6]，再次證實APC聯合質子泵抑制劑對BE治療有效。因本研究基于單一定標點的前后對比，而文獻研究因無不明確的食管定位點，而基于整體BE黏膜的恢復情況，故本研究中治療的次數較文獻少，單次治療有效率較高。有4例患者在1次APC治療后，隨訪后通過對原定標處黏膜進行病理檢查發現在鱗狀上皮間仍混有島狀柱狀細胞，經過再次治療后完全消除BE黏膜，提示定標活檢通過點的縱向對比，比未使用定標的類似研究更加科學和嚴謹。約60%的患者在APC治療后出現不良反應，分別為胸骨后疼痛及進食輕度哽咽感，并經過質子泵抑制劑治療后可自行緩解，均與文獻報道相符[6]。

定標活檢鉗操作簡便，類似于普通活檢鉗，本研究中，單次定標成功率達100%。趙嵐等[3]對172例患者進行研究時，發現少數患者在定標活檢術后出現了暫時性的上腹痛，并可在1周內緩解，而本研究可能因為病例數較少，并未發現不良反應。Ivan和Feingold等[7-8]的研究均提示印度墨染色劑在胃腸道的使用中安全性較高，并未發現不良反應。根據趙嵐等[3]研究，胃內使用定標活檢鉗定標后，標記存在時間為5～126周不等，且在52～130周以后趨于穩定并可長期保持。比較胃內各處定標存在率，最高者位于胃竇小彎側，隨訪6、10及12個月分別為90%、80%及78.8%。本研究的食道內定標存在率略較高，可能提示食管保持標記的時間更長，但因為總病例數較少，仍需要進一步的研究證實。另外本研究中有2例患者在隨訪15個月時定標標記消失，而BE黏膜亦已消失，原因可能與自身免疫反應清除印度墨及APC治療有關。

[1] 孫蕾民,姒健敏,樊宇靖.一步法內鏡標定活檢的實驗研究[J].中華消化雜志,2006,26(7):488-489.

[2] Neumann H,Mtinkemiiller K,Vieth M,et al.Chemoprevention of adenocarcinoma associated with Barrett's esophagus:potential options[J].Dig Dis,2009,27:18-23．

[3] 趙嵐,姒健敏.胃黏膜定標活檢技術臨床應用價值探討[C].浙江大學碩士學位論文,2008:3-4.

[4] Heinrich S,Stephan M.Ablation of Barrett's epithelium by endoscopic argon plasma coagulation in combination with high-dose omeprazole[J].Gastrointestinalendoscopy,2000,51:659-663.

[5] 薛寒冰,陳曉宇,高云杰,等.氬離子凝固術聯合質子泵抑制劑治療Barrett食管的長期療效分析[J].中華消化內鏡雜志,2011,28(2):76-79. [6] 薛寒冰,戈之錚,陳曉宇,等,內鏡下氬離子凝固術治療Barrett食管[J].中華消化內鏡雜志,2006,23(1):3-6.

[7] Ivan Arteaga-Gonzlez,Antonio Mart n-Malagn.The Use of Preoperative Endoscopic Tattooing in Laparoscopic Colorectal CancerSurgeryforEndoscopicallyAdvanced Tumors:A Prospective Comparative Clinical Study[J].World J Surg,2006, 30:605-611.

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Application of marking targeting biopsy in evaluation of argon plasma coagulation in treatment of Barrett’s esophagus

Objective To evaluate the efficacy of argon plasma coagulation(APC)in treatment of Barrett's esophagus with marking targeting biopsy.Methods Thirty five patients with Barrett's esophagus underwent APC and received acid suppression treatment from March 2010 to March 2011.The efficacy and complications were followed up with marking targeting biopsy.Results The complete squamous regeneration was achieved in 34 patients(97.1%)after total 40 APC sessions with a mean of 1.14/patient.Single marking targeting biopsy was successfully carried out in all patients.The rates of mark existence were 100%, 93.3%and 77.8%during follow up for 6,10 and 12 months,respectively. Conclusion The marking targeting biopsy provides an effective and accurate method for evaluation of the efficacy of argon plasma coagulation in treatment of Barrett's esophagus.

Marking targeting biopsy Barrett's esophagus Argon plasma coagulation

2012-05-21）

（本文編輯：沈昱平）

浙江省醫藥衛生科技計劃項目資助（2010KYB099）

315100 寧波市鄞州區第二醫院消化內科

林琪，E-mail：linqi2468@yahoo.com.cn