G-HAA方案治療難治、復發性急性髓系白血病的療效觀察

李雙月 裴仁治 張丕勝 劉旭輝 馬俊霞 杜小紅 陳冬 沙科婭 陳列光曹俊杰 莊賢栩 吳靜怡 范崢 林麗 葉佩佩 唐善浩 張碧波 史曉薇

G-HAA方案治療難治、復發性急性髓系白血病的療效觀察

李雙月 裴仁治 張丕勝 劉旭輝 馬俊霞 杜小紅 陳冬 沙科婭 陳列光曹俊杰 莊賢栩 吳靜怡 范崢 林麗 葉佩佩 唐善浩 張碧波 史曉薇

目的 評價小劑量阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素（ACR）、高三尖杉酯堿（HHT）和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）組成的G-HAA預激方案治療難治、復發性急性髓系白血病（AML）的有效性和安全性。 方法 將48例難治、復發性AML患者分成采用CAG預激方案治療的CAG組（23例）和G-HAA預激方案治療的G-HAA組（25例）。兩組患者根據年齡再分為3個亞組：兒童亞組（≤14歲）、中青年亞組（15～59歲）和老年亞組（≥60歲）。兩組患者分別采用不同預激方案治療，觀察并比較其完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）和未緩解率（NR）；評價治療期間的不良反應。 結果 CAG組和G-HAA組總CR率分別為69.6%、76.0%，差異無統計學意義（P＞0.05），總有效率（CR+PR）也無統計學差異（P＞0.05）；兩組間M1、M2型AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化AML患者CR率的差異均無統計學意義（均P＞0.05），但兩組M4、M5型AML的CR率分別為44.4%、90.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）；CAG方案和G-HAA方案兒童治療CR率分別為37.5%、90.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），但中青年和老年的差異均無統計學意義（均P＞0.05）；進一步分析兒童亞組顯示，CAG方案和G-HAA方案治療M4、M5型CR率分別為20.0%、100.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），但M1、M2型CR率差異無統計學意義（P＞0.05）；各組不良反應發生率的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。結論 G-HAA預激方案治療難治、復發性AML安全、有效，特別是對M4、M5型AML療效較CAG預激方案佳。

G-HAA方案 難治性 復發性 急性髓系白血病

近年來，聯合化療的廣泛使用已使急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的療效明顯提高，但難治性和復發性AML常因患者對化療不敏感、并發癥多等因素導致療效不理想，且治療相關病死率較高。對此Yamada等[1]首先采用小劑量阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素（ACR）聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）組成的CAG預激方案治療難治、復發性AML，療效頗為顯著。近年來我院在該方案中加入高三尖杉酯堿（HHT）組成G-HAA預激方案治療難治、復發性AML，取得一定療效，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 我院2008-03—2012-02期間收治難治、復發性AML患者（均經細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學檢查確診）48例，其中男29例，女19例；年齡5～79歲，中位年齡54歲。將所有患者采用隨機數字表分為兩組，CAG預激方案組（CAG組）23例，其中男14例，女9例，年齡5～65歲，中位年齡45歲；FAB亞型為：M1型2例，M2型6例，M4型4例，M5型5例，MDS轉化6例；其中難治14例，復發9例。G-HAA預激方案組（G-HAA組）25例，其中男15例，女10例；年齡8～79歲，中位年齡56歲；FAB亞型為：M1型3例，M2型5例，M4型5例，M5型6例，MDS轉化6例；其中難治15例，復發10例，見表1。

表1 分組患者一般資料（例）

1.2 年齡分組 兩組患者根據年齡再分為3個年齡亞組：兒童亞組（≤14歲）、中青年亞組（15～59歲）和老年亞組（≥60歲）。CAG組分別有8、7和8例，G-HAA組分別有10、8和7例。

1.3 治療方法 CAG方案：ACR 5～7mg/（m2·d），靜脈滴注，1次/d，第1～8天；Ara-C 10mg/m2，1次/12h，皮下注射，第1～14天；G-CSF 200mg/（m2·d），皮下注射，1次/d，第1次注射Ara-C之前開始使用，至最后1次Ara-C之前停用。G-HAA方案：ACR 5～7mg/（m2·d），HHT 1mg/（m2·d），均靜脈滴注，隔日1次，兩者交替給藥，第1～8天，Ara-C和G-CSF用法同CAG組。若外周血白細胞≥20×109/L，則暫停G-CSF，繼續予其他藥物化療，待白細胞回落后續予G-CSF治療；若患者經1個療程治療后未獲完全緩解（complete remission，CR），則進行第2個療程化療，方案同第1個療程；若經2個療程治療后仍未獲緩解，則視為治療無效，予停用原方案。

1.4 支持治療 兩組患者治療期間均入住普通消毒病房，每日復查血常規。血紅蛋白≤60g/L時則輸注紅細胞懸液；血小板≤20×109/L且并發出血時輸注血小板懸液，血小板≤10×109/L，則不論有無出血均予輸注血小板懸液；肝功能異常，則予護肝對癥治療；合并感染時予抗感染對癥治療。

1.5 療效評價 CR、部分緩解（partial remission，PR）和未緩解（no remission，NR）的評定標準參照《血液病診斷及療效標準》第3版，不良反應的評定標準參照WHO標準。

1.6 統計學處理 采用SPSS10.0統計軟件，組間樣本率的比較采用四格表資料的χ2檢驗。當T＜5時，采用Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 兩組總的療效比較 CAG組患者治療1個療程后達到CR者15例（65.2%），達到PR者4例（17.4%），NR者4例（17.4%）；4例PR和4例NR患者均再次予第2個療程CAG方案化療，其中1例NR患者達到CR；2個療程后總CR率為69.6%，總有效率（CR+PR）為87.0%。G-HAA組患者治療1個療程后達到CR者18例（72.0%），達到PR者4例（16.0%），NR者3例（12.0%）；4例PR和3例NR患者均再次予第2個療程G-HAA方案化療，其中1例NR患者達到CR；2個療程后總CR率為76.0%，總有效率為92.0%。兩組間CR率無統計學差異（P＞0.05），總有效率也無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 兩組FAB亞型療效比較 CAG組23例患者，M1、M2型8例，M4、M5型9例，MDS轉化AML 6例，CR率分別是87.5%（7/8）、44.4%（4/9）、83.3%（5/6）。G-HAA組25例患者，M1、M2型8例，M4、M5型11例，MDS轉化AML 6例，CR率分別是62.5%（5/8）、90.9%（10/11）、66.7%（4/6），兩組M1、M2型及MDS轉化AML患者CR率無統計學差異（P＞0.05），而M4、M5型CR率有統計學差異（P＜0.05），見表2。

2.3 不同年齡亞組療效比較 CAG組中兒童亞組、中青年亞組和老年亞組CR率分別是37.5%（3/8）、85.7%（6/7）、87.5%（7/8），對應G-HAA組CR率分別是90.0%（9/10）、62.5%（5/8）、71.4%（5/7）。兒童亞組CR率有統計學差異（P＜0.05），但是中青年亞組、老年亞組兩方案CR率無統計學差異（P＞0.05），見表2。

2.4 兒童亞組FAB亞型療效比較 CAG組患兒共8例，其中M1、M2型3例，M4、M5型5例，CR率分別是66.7%（2/3）、20.0%（1/5）。G-HAA組患兒共10例，其中M1、M2型5例，M4、M5型5例，CR率分別是80.0%（4/5）、100.0%（5/5）。兩組M1、M2型CR率無統計學差異（P＞0.05），M4、M5型CR率有統計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩種治療方案不同亞型和不同年齡亞組CR率比較（%）

2.5 兩組不良反應的比較

2.5.1 非血液系統不良反應的比較 CAG組發生非血液系統不良反應分別有胃腸道反應5例（21.7%）、肝功能異常3例（13.0%）、肌肉酸痛3例（13.0%）、藥物熱2例（8.7%）、感染9例（39.1%）；G-HAA組則分別有5例（20.0%）、4例（16.0%）、4例（15.0%）、2例（8.0%）、12例（48.0%）。兩組各項不良反應發生率均無統計學差異（均P＞0.05）。

2.5.2 血液系統不良反應的比較 CAG組和G-HAA組發生Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制率分別為56.5%（13/23）和64.0%（16/25），無統計學差異（P＞0.05）。CAG組兒童亞組、中青年亞組和老年亞組Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制率分別是50.0%（4/8）、42.6%（3/7）、75.0%（6/8），對應G-HAA組分別是60.0%（6/10）、50.0%（4/8）、85.7%（6/7）。各年齡亞組均無統計學差異（均P＞0.05）。

3 討論

難治、復發性AML多對常規劑量化療藥物不敏感，而加大化療藥物劑量則又不可避免的加重了骨髓抑制程度，并可導致化療相關病死率增加。1995年，日本學者Yamada等[1]首次報道采用CAG預激方案治療難治、復發AML患者，并取得了83.0%的CR率，療效明顯優于目前常用的常規劑量及大劑量化療方案，且不良反應明顯低于后者。目前認為CAG預激方案的主要作用機制可能是G0期白血病細胞對化療藥物不敏感，而GCSF則可誘導G0期白血病細胞進入S期，提高化療敏感性[2]；其次體外試驗也表明，G-CSF可有效增強小劑量Ara-C對髓系白血病細胞的誘導凋亡作用[3]，而且聯合兩藥可誘導體外髓系白血病細胞的分化[4]。

有學者認為，急性白血病患者處于增殖期的腫瘤細胞數較少，對細胞周期特異性藥物敏感性差，達到CR所需的劑量大、療程多，但是若聯合多種細胞周期非特異性藥物，則有助于增加化療敏感性從而提高療效。HHT為細胞周期非特異性藥物，是我國三尖杉屬植物中提取的一種生物堿，其來源廣泛、價格低廉、心臟毒性小，實驗研究[5-6]顯示HHT可通過抑制端粒酶活性誘導NB4、HL-60以及K562等白血病細胞凋亡。而且臨床研究[7]也表明以HHT為基礎的化療方案對AML療效顯著、特別是在國內已經廣泛用于M3和M5型AML治療。ACR也為細胞周期非特異性藥物，且與HHT無交叉耐藥[8]，因此本研究在CAG方案中增加HHT，設計GHAA方案治療難治性和復發性AML，結果發現總CR率可達76.0%，與同期CAG方案療效相似。且對M4、M5型AML療效明顯優于傳統CAG方案，這與以HHT為基礎的化療方案對M4、M5亞型AML療效較好相一致。也可能與本組患者病例數較少有關。不能排除與白細胞數量、細胞遺傳學和基因突變類型有關。

本研究將不同治療方案病例按照年齡各分成3組，結果顯示老年組和中青年組G-HAA方案CR率無明顯優勢，但是在兒童組，G-HAA方案療效優于CAG方案。進一步分析顯示，兒童組療效差異主要表現在M4、M5亞型（無MDS轉化AML），故兒童難治、復發性AML可優先考慮G-HAA方案挽救治療。雖然目前預激方案治療難治性和復發性白血病的療效較好，但研究表明[9]因預激方案化療無法降低WT1基因的表達，故不能用于長期鞏固治療。

兩組非血液學不良反應，均主要表現為胃腸道反應、肝功能異常、肌肉酸痛、藥物熱、感染等，無明顯統計學差異。而血液學不良反應發生率也類似，考慮可能與小劑量HHT主要表現為誘導分化作用，而骨髓抑制作用不明顯有關[6]。

綜上所述，本研究表明G-HAA預激方案治療難治性和復發性AML的療效與CAG方案療效相似，其中對M4/M5型AML療效優于CAG方案。

[1]Yamada K,Furusawa S,Saito K,et al．Concurrent use of gran-ulocyte colony-stimulation factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia:a pilot study[J]．Leukemia,1995,9(1):10-14．

[2]Harouseau J L,Wu D P．The use of GM-CSF and G-CSF in the treatment of acute leukemias[J].Leuk Lymphoma,1995,18（5-6）: 405-412．

[3]Bai A,Kojima H,Hori M,et al．Priming with G-CSF effectively enhances low-dose Ara-C-induced in vivo apoptosis in myeloid leukemia cells[J]．Exp Hematol,1999,27(2):259-265．

[4]Katagiri T,Miyazawa K,Nishimaki J,et al．Combination of granulocyte colony-stimulating factor and low-dose cytosine arabinoside further enhances myeloid differentiation in leukemia cells in vitro[J].Leuk Lymphoma,2000,39(1-2):173-184．

[5]孟小莉,林茂芳.高三尖杉酯堿誘導HL-60細胞人端粒酶逆轉錄酶mRNA的變化[J].中國實驗血液學雜志,2003,11(2):161-164．

[6]張小雨,楊明珍.高三尖杉酯堿對急性白血病NB4細胞凋亡機制的影響[J].安徽醫科大學學報,2011,46(9):879-882．

[7]Zhang Z Y,Hou C H,Zhu Y F,et al.Curative effect of harringtonine semisynthetic harringtonine and HOAP on nonlymphocytic leukemias.Analysis of 304 cases[J].Chin Med J,1987,100(7): 565-568．

[8]林茂芳,曾波航,吳佳麗,等.61例成人急性非淋巴細胞白細胞誘導化療HA和DA的比較[J].臨床血液學雜志,1992,5(1):1-4．

[9]Nakamura Y,Arai Y,Gunji H,et al.WTl gene expression in patients with acute myelogenous leukemia or high risk myelodysplastic syndrome successfully treated with the CAG regimen [J]．Rinsho Ketsueki,2002,43(10):960-962．

Objective To evaluate the efficacy and safety of G-HAA regimen consisting of low dose cytosine arabinoside (Ara-C),aclacinomycin(ACR),homoharringtonine(HHT)and granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)in treatment of refractory and relapsing acute myeloid leukemia(AML).Methods Forty eight patients with refractory and relapsing AML,admitted from March 2008 to February 2012,were randomly assigned to CAG regimen(Ara-C,aclarubicin with G-CSF)and G-HAA regimen.The two groups were further divided into three subgroups:children group (≤14y),young and middle-aged group (15 to 59y)and elderly group (≥60y).The efficacy and side effects were analyzed and compared between the groups.Results The total complete remission(CR)rates in CAG group and G-HAA group were 69.6%and 76.0%,respectively(P＞0.05);the overall effective rates(CR+PR)were 87.0%and 92.0%,respectively(P＞0.05).The CR rates for M4、M5subtype were 44.4%and 90.9%, in two groups respectively(P＜0.05);but there was no difference in CR rates for M1、M2subtype and MDS transformation.In children group,the CR rate treated with CAG regimen and G-HAA regimen were 37.5%and 90.0%respectively(P＜0.05),but there were no differences in the other two age groups.Further analysis of the children's group demonstrated that the CR rates for M4、M5subtype of CAG regimen and G-HAA regimen were 20.0%and 100.0%respectively(P＜0.05);but there were no differences in M1、M2subtype.There were no significant differences in side effects among the groups. Conclusion The results indicate that the G-HAA regimen has the same efficacy and safety as CAG regimen in treatment of refractory and relapsing AML,however G-HAA regimen might be more effective in M4、M5subtype,particularly in child patients.

G-HAA regimen Refractory Relapse Acute myeloid leukemia

2012-06-25）

（本文編輯：胥昀）

315040 寧波，鄞州人民醫院血液科

李雙月，E-mail：9801065@sohu.com