MicroRNA在腫瘤中的作用及機制

王春華 楊惠玲

?綜 述?

MicroRNA在腫瘤中的作用及機制

王春華 楊惠玲★

腫瘤的發生和發展是一個多因素、多步驟的過程。越來越多的證據表明，腫瘤的發生發展與表觀遺傳學機制所致的癌基因激活和抑癌基因失活有關。表觀遺傳學尤其是miRNA調控異常導致的癌基因和抑癌基因表達異常研究越來越深入，miRNA調控異常介導的腫瘤放化療抗拒是目前成功治療大多數腫瘤的主要阻礙。雖然表觀遺傳學中miRNA研究越來越多，但是miRNA介導放化療抗拒的相關文獻較少，本綜述希望結合目前miRNA在腫瘤中的作用以及其放化療耐受的機制作進一步的探討，深入了解miRNA在腫瘤中的作用能有望為我們治療腫瘤提供新思路。

MicroRNA；腫瘤；放化療抗拒；信號轉導

表觀遺傳學又叫外基因遺傳學，即不涉及DNA序列改變，但在有絲分裂和/或減數分裂中可遺傳的基因表達改變，這種基因表達調控的方式稱為表觀遺傳調控。越來越多的研究表明，表觀遺傳修飾在細胞周期、凋亡、信號傳導及腫瘤發病機制的調控中起著重要的作用[1]。目前，隨著表觀遺傳學中關于非編碼小RNA（miRNA）的研究的深入，我們發現miRNA在腫瘤中起著重要的調控作用。MiRNA是一種小的內源性非編碼RNA分子，大約由21~25個核苷酸組成。在轉錄后水平控制基因表達，成熟的miRNA通過特定序列與靶基因mRNA的3'未翻譯區域（3'-UTR）結合，導致靶基因的mRNA降解或者mRNA翻譯受抑制繼而發揮相應的作用的[3~4]。miRNA在調控基因表達，維持細胞分化形態以及控制細胞周期中起著重要作用，有一半以上的這些細胞作用是由表觀遺傳調控的，miRNA的調控異常影響著腫瘤的發生發展，放化療抗拒，轉移和浸潤。miRNA的分類與腫瘤的類型、腫瘤轉移浸潤的風險及腫瘤放化療敏感性有關[5]。miRNA在腫瘤組織中顯示出不同于正常組織的表達水平，當它靶向在抑癌基因時，miRNA能發揮癌基因的作用；相反，當其靶向在癌基因上就能發揮腫瘤抑制因子的作用。不同的miRNA在不同腫瘤中表現的形式不盡相同，可以表現為促癌因子，也可以表現為抑癌因子，甚至可以在同一種腫瘤中受到不同的外界刺激或者某些細胞因子水平的不一樣的情況下而表現出促癌、抑癌都存在的情況。

1 miRNA在腫瘤中的作用

1.1 miRNA與腫瘤的發生發展及預后

目前已知，miRNA的表達異常影響著多種腫瘤的發生發展及預后，例如結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等等。以下分別從miRNA的促癌作用、抑癌作用以及兩種作用同時存在這三方面來闡述。

促癌作用 Nakata等[6]發現胰腺癌組織miR-10b上調，miR-10b能促進胰腺癌細胞的發生發展，促進腫瘤細胞侵襲性的，miR-10b表達水平與胰腺癌病人預后顯著負相關，即miR-10b高表達提示著預后不良。Nishida等[7]發現，結直腸癌中，miR-10b的高表達表達與淋巴侵襲和預后不良高發生率顯著正相關。多變量分析發現miR-10b的高表達是生存率下降的一個獨立因素。體內研究表明，BIM（bcl-2 interacting mediator of cell death）是一個重要的化療誘導細胞死亡的調控子，是一種前凋亡蛋白，miR-10b直接靶向BIM進而抑制結直腸癌細胞的發生發展。Liu等[8]發現結直腸癌細胞miR-21顯著高表達，高表達的miR-21與直腸癌臨床分期偏晚和細胞低分化性顯著正相關。Corte等[9]發現，直腸癌組織中miR-21高表達，miR-21高表達提示著預后不良。

抑癌作用 Kondo等[11]發現乳腺癌細胞miR-206能通過兩條特定通路靶向在雌激素受體α（ERα）3'UTR從而減少ERα的 mRNA水平和蛋白水平。MiR-206過表達能顯著減少ERα-陽性的人類乳腺癌腫瘤組織的生長。MiR-206表達水平與ERα 的mRNA表達負相關。雌激素依賴的MCF-7乳腺癌細胞株轉染miR-206后能在時間依賴和劑量依賴方式抑制細胞生長，提示miRNA-206能抑制MCF-7乳腺癌細胞的發生發展作用。Adachi R等[12]發現ErbB2（表皮生長因子受體家族成員）-陽性乳腺癌中乳腺上皮細胞ErbB2的外生性過表達降低了miR-205的表達；ErbB2過表達能使乳腺上皮細胞在軟瓊脂凝膠中獨立瞄定生長，然而轉染miR-205后卻能降低這種能力。乳腺癌上皮細胞中存在著erbB2的過表達，提示miR-205下調是erbB2誘導腫瘤的發生發展機制中必要的環節。Jiang L等[13]發現膠質瘤組織miRNA-182高表達；miRNA-182高表達的病人中5年生存率僅為7.23%，而miRNA-182低表達病人中5年生存率為51.54%。多變量分析發現miR-182表達是膠質瘤病人生存率的獨立因素，miR-182的高表達促進膠質瘤的發生發展作用。

抑癌促癌作用并存Avissar和Worley 等發現，頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤miR-193b高表達，并且會增加黑色素瘤的轉移風險率；然而Li和 Rauhala等發現，在其他癌種類中，如乳腺癌和前列腺癌中，過表達miR-193b能增加其對腫瘤抑制性，抑制腫瘤的發生發展[14~17]。以上在不同文獻發現的miRNA在不同腫瘤中存在的抑癌、促癌同時存在的情況，下面這個例子是在同一種腫瘤中miRNA發揮兩種作用的情況。Greene等[18]發現miR-205即可以在細胞功能，增殖、分化生長中發揮作用，也可以由于調控異常影響腫瘤的發生、發展以及轉移，miR-205在乳腺癌中即可以上調也可以下調。miR-205即可以作為腫瘤抑制因子靶向在PETN和SHIP2并促進其表達，進而抑制細胞增殖和細胞生存；而作為癌基因靶向在HER3、E2F1、 E2F5和 PKCε并促進這些基因表達，從而促進細胞增殖、細胞生存以及血管發生作用 。Chao等[10]發現miR-187的異常表達在卵巢癌的發生發展不同時期所起的作用是不同的。在卵巢癌的發生期，上調miR-187能抑制Dab2（Disabled homolog-2）的表達，促進細胞的增長；然而在腫瘤的進展期，miR-187水平持續增加能抑制Dab-2依賴的EMT，進而抑制細胞侵襲性，這也是高miR-187水平的病人預后更好的一個原因。

1.2 miRNA與腫瘤轉移浸潤

miRNA能通過改變某些基因表達進而影響腫瘤細胞之間的連接方式，從而影響腫瘤細胞的轉移及浸潤。miRNA的作用也分為促進和抑制腫瘤細胞的轉移浸潤，以下分別闡述。

促進轉移浸潤作用 Feng等[19]發現在直腸癌細胞miRNA-106a高表達，miRNA-106a能夠抑制轉化因子β受體2（TGFβR2）的表達從而促進直腸癌細胞的轉移浸潤；同時miRNA-106a能直接抑制抗轉移靶點從而促進直腸癌細胞的轉移浸潤。雖然TGF-β信號通路在惡性腫瘤中的作用存在雙向性；TGF-β能誘導上皮間質轉化，促進腫瘤細胞浸潤；然而在直腸癌中，認為TGF-β能抑制腫瘤生長，在TGF-β通路中是作為一種抑癌蛋白。Yu等[20]發現在子宮內膜癌細胞中，miR-103表達上調，miR-103能直接靶向組織金屬蛋白酶抑制因子3（TIMP-3）的3'-UTR，繼而在轉錄水平后下調TIMP-3的表達，并刺激子宮內膜癌細胞的生長和浸潤； TIMP是一種腫瘤抑制因子，能下調基質金屬蛋白酶（MMP）表達，所以miR-103能促進腫瘤的轉移浸潤。Liu等[21]發現非小細胞肺癌（NSCLC）miRNA-196a表達上調，miRNA-196a能促進NSCLC細胞增殖、轉移及浸潤，miRNA-196a能直接與抑癌因子HOXA5的3'-UTR結合并抑制HOXA5的mRNA表達水平和蛋白表達水平；敲除HOXA5能促使A549細胞增殖、轉移及浸潤。

抑制轉移浸潤作用Li等[22]發現miR-20a和miR-20b在乳腺癌中央和邊緣是分布不同的。miR-20a和miR-20b表達水平，正常乳腺組織高于低度侵襲乳腺癌，低度侵襲乳腺癌又高于高度侵襲乳腺癌。血管內皮生長因子A（VEGF-A）和缺氧誘導因子（HIF-1α）是miR-20a和miR-20b的靶蛋白。miR-20a 和miR-20b分別與VEGF-A 和HIF-1α表達負相關。研究顯示，VEGF-A的mRNA水平越高，乳腺癌預后越差。VEGF也是HIF-1α的靶基因，是依賴HIF-1α在缺氧情況下誘導的。因而得到結論，miR-20a和miR-20b高表達抑制乳腺癌的轉移和浸潤。Wu等[24]發現，高度侵襲性乳腺癌細胞miRNA-340表達下調。恢復miRNA-340的表達能抑制腫瘤細胞的遷移和浸潤；反之，進一步下調miRNA-340能促進乳腺癌細胞遷移和侵襲。基因水平上，miR-340靶向癌基因c-Met并降低其表達，c-Met能通過調控MMP-2和MMP-9降解細胞外基質（ECM）繼而促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。

1.3 miRNA與腫瘤的放化療抗拒

大量證據顯示，miRNA表達異常影響著腫瘤放化療抗拒，miRNA 在腫瘤藥物抗拒的機制可能有以下幾個：（1）胞內藥物濃度的減少，由藥物轉移器及代謝酶介導；（2）受損的細胞反應，影響細胞周期阻滯，凋亡，DNA修復；（3）誘導促進細胞惡性轉化和侵襲性的信號通路；（4）DNA甲基化和組蛋白修飾的干擾；（5）藥物靶點活性的改變[25]。以下從miRNA促進腫瘤放化療抗拒和增加對放化療敏感性兩方面來闡述。

促進腫瘤放療抗拒作用Qu等[35]通過集落實驗發現，鼻咽癌CNE-2細胞株中轉染入miR-205集落數要高于對照組，提示miR-205上調能增加鼻咽癌CNE-2細胞對放療抗拒。miRNA還能通過影響甲基化水平影響腫瘤對放療的敏感性。Li等[36]研究發現放療可誘導非小細胞肺癌miR-29b表達上調，繼而下調DNA甲基化轉移酶1（DNMT1），DNMT3a，DNMT3b的表達，繼而導致抑癌因子PTEN啟動子的低甲基化，PTEN表達上調，細胞凋亡增多，腫瘤生長遲緩。 miR-29b抑制劑能阻斷放療基因表達和凋亡作用。

增加對放療敏感性作用 Lynam-Lennon等[2]發現晚期食管癌癌組織中miR-31下調；且檢測發現在放療抗拒的放療抗拒食管癌細胞株中miR-31顯著下調，重新表達miR-31可顯著增加細胞對放療的敏感性；同時采用miRNA芯片和DNA修復基因芯片檢測全部miRNA表達和DNA修復基因表達發現，miR-31可干預DNA修復的13個基因的表達，其中最為顯著下調的有以下五種基因：PARP1、SMUG1、MLH1、RAD51L3 和MMS19，這都是促進DNA修復的基因。以上提示miR-31可通過干預DNA修復相關基因的表達而增加細胞對放療的敏感性。

促進腫瘤化療抗拒作用Chai等[31]發現直腸腺癌miR-20a上調；miR-20a能降低結直腸腺癌SW620和SW680兩種細胞株對化療藥物的敏感性，敲除miR-20a能增加SW620對化療的敏感性，SW480細胞株中過表達miR-20a能誘導化療抗拒。內源性BNIP2的mRNA水平和蛋白水平與miRNA-20a水平呈負相關。BNIP2是前凋亡因子，是BCL-2家族BH3-only成員，BH3-only蛋白在線粒體誘導凋亡中起重要作用，這也是化療方式誘導凋亡的主要機制。Gocek等[33]在AML組織中發現1，25二羥維生素D3（1，25D）能顯著誘導miR-32的表達，miR-32能靶向前凋亡基因Bim的mRNA的3'端非翻譯區，繼而減少抑癌基因Bim的表達。用RNA抑制劑（RNAi）誘導能抑制調控miRNA的合成酶Drosha和Dicer，進而增加Bim的表達。阻斷miR-32的表達對于促進Bim表達和增加細胞對化療誘導的凋亡敏感性有著重要作用。

增加對化療敏感性作用Kovalchuk發現在乳腺癌MCF-7細胞株miR-451下調能直接導致其靶點P-糖蛋白（P-gp）升高并對阿霉素（DOX）的抗拒。P-gp也被稱為多耐藥基因1（MDR1），是一種完整的質膜蛋白。P-糖蛋白是一個ATP依賴性轉運蛋白，能將許多結構不同的化合物逆向轉運出細胞，減少了細胞內的藥物濃度進而使細胞產生耐藥性。MCF-7細胞株轉染miR-451提高其表達后，能下調P-gp表達進而增加細胞對DOX的敏感性[26]。Kovalchuk等[26]還發現，DOX抗拒的乳腺癌MCF-7細胞株中存在顯著的miRNA基因組異常調控，并有miRNA加工酶Dicer和Argonatue-2蛋白表達水平的降低，這兩者與miRNA調控異常密切相關。miR-451下調MDR1的表達。DOX抗拒MCF-7細胞中轉染miR-451后能提高細胞對DOX的敏感性。Chen等[30]發現乳腺癌細胞miR-200c下調，下調miR-200c能介導乳腺癌細胞對DOX的抗拒。通過轉染miR-200c能下調MDR1的mRNA的表達而增加MCF-7/ADR胞內表柔比星的濃度，進而增加MCF-7/ADR對表柔比星的化療敏感性。

2 miRNA調控腫瘤的機制

miRNA在細胞周期與凋亡中的作用已經得到廣泛證實，miRNA可以通過影響多種基因及蛋白表達進而調控細胞周期，如G0/G1阻滯，G2/M阻滯；也可影響細胞凋亡作用。miRNA參與的這些細胞作用中，具體表現在干預了多條信號通路，其中最為常見的通路有，PI3K/Akt信號通路、P53信號通路、JAK-STAT通路、Wnt/β-catenin信號通路以及Ras/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），以下分別闡述。

PI3K/Akt信號通路：PI3K/Akt信號通路在促進腫瘤細胞生長起著重要的促進作用；核內p27是一個促進細胞凋亡的因素，細胞核p27水平既受上游PETNAkt量和活性的調控，也受促進細胞核漿轉移的Jab1影響抑制p27入胞核的影響。PTEN作為一種PIP3磷酸酶能降解PIP3，阻止PI3K生成PIP3而無法激活Akt及其下游靶信號進而抑制PI3K/Akt信號通路。Qu等發現，miR-205可靶向抑癌蛋白PTEN，激活PI3K-Akt通路，進而促進細胞的增殖抑制、細胞凋亡介導了NPC輻射抗拒。本課題組已經證實miR-205與Jab1表達有正相關作用，過表達的Jab1通過促進p27核漿轉位參與NPC輻射抗拒，干預Jab1可逆轉NPC輻射抗拒，也可提高輻射抗拒NPC細胞對化療的敏感性。NPC放化療抗拒機制可能是通過PETNPI3k-Akt或Jab1通路直接作用p27，調控p27的量活性及定位，影響細胞周期和凋亡[34~35]。

P53信號通路：野生型p53基因是細胞檢測點的重要基因，當細胞中的DNA損傷或細胞增殖異常時，p53基因被激活，導致細胞周期停滯并啟動DNA修復機制，使損傷的DNA得以修復；當DNA損傷過度而無法被修復時，作為轉錄因子的p53還可進一步激活下游促凋亡基因的轉錄，誘導細胞凋亡并殺死有DNA損傷的細胞；由于p53基因突變導致其成為腫瘤相關性最高的基因，多種細胞應激都能導致p53細胞反應應答，p53基因受也多種信號因子的調控。Zhang等[32]發現，與其他急性髓性白血病（AML）相比，miR-125b在兒童急性早幼粒細胞白血病（APL）中高表達，流式細胞技術分析發現，正常miR-125b表達的白血病NB40細胞早期凋亡率是20.5%；而下調miR-125b表達后，白血病NB40細胞早期凋亡率能達到54.45%。這點提示miR-125b高表達能抑制細胞凋亡，進一步發現，這是通過抑制腫瘤抑制因子Bax類似死亡因子（Bak1）的表達實現的。在p53通路中，Bak1 能與B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）形成二聚體，當Bak1 比例高，刺激細胞色素C促進線粒體通路誘導的凋亡；反之，當Bcl-2比例高，穩定線粒體膜，抑制細胞色素C釋放，進而抑制線粒體凋亡途徑。Yang 等[27]發現，在肝細胞癌中，miR-122的過表達能抑制UPR（未折疊蛋白反應）通路的活性，下調miR-122能激活CDK4-PSMD10-UPR通路，這是一條p53依賴凋亡途徑，這是介導藥物抗拒的一條重要通路，阻止化療誘導的細胞凋亡，UPR通路是腫瘤細胞的保護機制，幫助腫瘤抵抗外界壓力，如抗腫瘤治療，缺氧等。激活UPR通路能促進休眠，加速腫瘤生長，改變腫瘤的化療敏感性。

JAK-STAT通路：JAK-STAT信號通路是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。Jiang等[29]發現，在胃癌中，IL-6介導的STAT3激活，后者促進miR-21和miR-181b表達上調，而miR-21和miR-181b表達上調能發揮抑制PETN等腫瘤抑制因子的作用，在這通路中，miR-21和miR-181b是STAT的下游因子，也是PETN的上游因子，miR-21和miR-181b表達上調能促進腫瘤細胞的增殖。

Ras-MAPK信號通路：Ras-MAPK通路是由上游活化的酪氨酸激酶RTK結合接頭蛋白adaptor導致GRF促進釋放GDP，活化Ras，進而活化下游的MAPK級聯反應，進入細胞核中對其它激酶或基因調控蛋白（轉錄因子）的進行磷酸化修飾。Ras-MAPK信號通路在正常細胞也是必須的，但是持續的激活該通路能導致腫瘤的發生。Kumar和Smriti等發現，卵巢癌細胞miR-20a表達下調。miR-20a可能的靶點有：FAS配體G (FASLG)、FGF4、雙特異性磷酸酶8（DUSP8）、MAPK1、TGFβR2等。DUSP9，miR-20a表達下調能抑制DUSP8等靶基因的表達進而抑制p38-MAPK9的凋亡軸。綜上可知，miR-20a低表達可能是卵巢癌細胞順鉑抗拒的機制[28]。

Wnt/β-catenin信號通路：Wnt通路在動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生和其它生理過程中，具有至關重要的作用。Wnt信號通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3β、APC、Axin、β-Catenin、以及轉錄因子TCF/LEF家族。當沒有Wnt信號的時候，GSK3β、CK1、APC、Axin能形成降解β-Catenin的復合物；當Wnt信號存在，能抑制APC、Axin以及GSK3β等蛋白形成復合物的功能，穩定細胞質中游離狀態的β-Catenin蛋白，β-Catenin積累后激活癌基因誘導癌癥的發生。Zhang 等[23]發現， miR-155在炎癥和腫瘤發生機制中起著重要作用。肝炎病毒感染通常導致慢性肝炎，最終進展為肝細胞癌。數據顯示，與對照組比較，miR-155高表達的肝細胞在12，24，36，48 和72 h這些時間點的細胞增殖率都要高于對照組。流式細胞技術分析發現抑制miR-155表達能導致肝細胞在G0/G1阻滯。凋亡染色檢測發現，miR-155表達增多能抑制凋亡率，反之，抑制miR-155表達能增加肝細胞凋亡率。APC是一種抑癌基因，其通過調節微管的穩定性，影響細胞遷移能力，起到維持染色體穩定性，保證有絲分裂紡錘體正確地連到著絲點以及調節中心體的復制的作用。miR-155上調能降低APC表達，APC表達降低能促進Wnt/βcatenin通路，導致cyclinD1、c-myc、survivin表達增多，進而促進細胞生長以及腫瘤發生。

3 展望

隨著miRNA研究的深入，我們已明確miRNA的調控異常影響著腫瘤的發生發展，放化療抗拒，轉移和浸潤；涉及的信號通路也交織成網而變得復雜，這也為我們更進一步闡明miRNA調控腫瘤的機制帶來困難。同時，越來越多的研究表明，miRNA轉錄后水平調節下游基因表達進而導致腫瘤放化療耐受可能是目前在腫瘤治療中最大的障礙之一，這為我們治療腫瘤提供了新的思路，所以進一步探索miRNA在腫瘤中的作用，以及其是否能成為某些腫瘤的特異性標記，都有望為腫瘤的診斷和治療帶來新的曙光。

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The roles and mechanisms of microRNAs in tumor

WANG Chunhua, YANG Huiling★
(Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangdong, Guangzhou 510080, China)

The tumorigenesis and progression of cancers are a multi-step and multi-factor process. More and more evidence has suggested that several factors, including gene regulatory mechanisms and epigenetic regulations, are involved in carcinogenesis and progression. Recent studies have focused on the epigenetic changes especially of miRNA which can lead to dysfunctions of oncogenes and tumor suppressor genes. However, the underlying mechanism of miRNAs on chemo- and radio- resistance of tumors remains unclear and the related researches are very few. This review discusses new insights into the role of miRNAs in regulating genes or proteins and explains how miRNAs inf l uence treatment eff i cacy in cancer chemotherapy and radiotherapy through miRNAs regulation.

MicroRNA; Tumor; Chemoradioresistant; signal transduction

國家自然科學基金（81071837）；廣東省自然科學基金（9251008901000005）；廣東省科技計劃（2010B050700016）

中山大學中山醫學院病理生理學教研室，廣東，廣州 510080

★通訊作者：楊惠玲，E-mail:yanghl@mail.sysu.edu.cn