合成致死作用中DNA損傷修復機制的研究

薛蔚雯 任自敬 焦春紅 曾趙軍

合成致死作用中DNA損傷修復機制的研究

薛蔚雯 任自敬 焦春紅 曾趙軍★

合成致死（Synthetic lethality）作用即生物體內多個基因共突變時，會造成無法被機體本身調控機制修復的DNA損傷，引發細胞凋亡。以DNA損傷反應與修復網絡為背景，通過細胞信號通路中關鍵位點基因的共突變，來解決腫瘤細胞治療過程中的凋亡逃避，為特定基因遺傳背景的腫瘤治療提供了特異性、個體化的治療方案。三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）通常伴有brca基因缺陷，對其合成致死作用的發現和深入研究也為惡性腫瘤治療提供了新的方向。本文針對目前研究較為透徹的合成致死基因位點的作用原理及意義進行概述，包括brca、p53、atm/atr等。同時討論了合成致死作用在自殺基因系統和藥物化療兩種惡性腫瘤治療方案中可能存在的積極作用。

合成致死；DNA損傷修復；惡性腫瘤治療

合成致死（Synthetic lethality）作用是指多個基因同時突變引發細胞凋亡的一種細胞自身的調控機制[1]。值得注意的是，這些基因中的一個或非全部的幾個突變將不會引發細胞凋亡，而是啟動DNA損傷修復[2]，而使細胞免于凋亡[3,4]。1922年合成致死作用在對果蠅基因組的研究中首次被發現，Bridges等[5]觀察到pd和pdr雙突變的果蠅不能存活。隨著系統性基因分析法（Systemic genetic analysis，SGA）在以酵母細胞株基因組為研究對象的實驗中被建立，開啟了全基因組合成致死研究的時代[6]。合成致死作用在生物界中普遍存在，且同一生物個體中存在的合成致死途徑也不單一。2001年，Simons等[7]首次在人類細胞中對與藥物合成致死的基因位點進行了篩選。這項實驗對治療特定基因突變背景的癌癥藥物篩選具有指導性意義。合成致死作用若僅視為一種細胞自身的適應性調控機制，必會被禁錮在理論層面上，其要真正應用于惡性腫瘤的臨床治療，還需要以成熟的治療手段為依托。本文將著重論述幾個熱點的合成致死位點及其產生致死作用的原理，并分析它們對惡性腫瘤臨床治療的意義。

1 BRCA基因缺陷型癌細胞中PARP1抑制劑的合成致死作用

乳腺癌和卵巢癌的發病與人類乳腺癌易感基因1/2 （Breast cancer susceptibility gene1/2，brca1/brca2）的突變有密切的關系[8]。brca1/brca2基因功能的喪失會直接導致無錯同源重組修復缺失，致使單鏈退火（Single strand annealing，SSA）和非同源末端連接（Non-homologous end joining，NHEJ）等保真性差，易導致突變的修復途徑介導損傷修復[9]。brca1突變的HR缺陷型細胞雖可耐受該基因的突變，但DNA損傷的持續積累會使細胞易惡變為癌細胞。5%~10%的乳腺癌由brca及相關基因突變引起，為有特定遺傳背景的遺傳性乳腺癌[10]。雖然散發性乳腺癌中通常檢測不到brca突變，但其對應的mRNA及蛋白質含量較正常細胞均呈顯著降低趨勢[11]。

作為重要的抑癌基因產物，BRCA參與多種DNA損傷修復過程。特別是在同源重組（Homologous recombination，HR）介導的雙鏈斷裂修復（Doublestrand break repair，DSBR）中參與方式多樣，作用機制復雜。以BRCA1為例：通過C端BRCT（BRCA1 carboxyl-terminal）磷酸化肽結合結構域與磷酸化組蛋白H2AX結合，進而與MDC1（Mediator of DNA damage checkpoint protein 1）和MRN（Mre11，Rad50 and Nbs1）復合物作用，激活ATM（Ataxia telangiectasia mutated）/ATR（Ataxia telangiectasia mutated and Rad3 related）等激酶啟動DBSR通路，募集下游蛋白集結[12]；通過氨基酸殘基與Rad51作用，促進同源重組修復中鏈的交換[13]；通過N端RING結構域與BARD1（BRCA1-associated RING domain）形成具有E3泛素連接酶活性的穩定異二聚體調節蛋白質的泛素化[14]等。BRCA1在細胞中以其兩端的BRCT和RING結構域與多種DNA損傷修復、腫瘤發生相關蛋白相作用，如：PALB2（Partner and localizer of BRCA2），BRIP1（BRCA1-interacting protein 1），BACH1（Basic leucine zipper transcription factor 1），TOPBP1（Topoisomerase IIβ binding protein 1）及RAP80（Receptor-associated protein 80）等，其很可能同腳手架蛋白一樣發揮著連接通路中其他功能蛋白的中繼作用[15]。同時，編碼BRCT和RING結構域的基因片段也是brca1中最易發生突變的部分，其突變將導致brca1表達缺失，這使brca2的穩定性也大幅下降[16]。多聚二磷酸核糖腺苷聚合酶1[Poly（ADP-ribose）polymerase 1，parp1]基因是DNA損傷修復的另一關鍵位點，該種聚合酶參與包括BER，NER及NHEJ在內的多個修復途徑，主要作用方式為連接包括自發性損傷在內的各種單鏈斷裂損傷（Single strand break，SSB）并參與其修復（SSBR）[17]。與此同時，作為DDB2（Damaged DNA-binding protein 2）的聯合因子，PARP1在DDB2的影響下負責招募染色質重塑酶ALC1（Amplif i ed in liver cancer 1），修復由紫外線引起的DNA交聯[18]；抑制DDB2自身的泛素化，延長蛋白存留時間，使其WD40 重復結構域發揮類似腳手架蛋白的作用[19]。

在對有顯著brca缺陷背景的三陰性乳腺癌細胞研究中發現，brca與parp1有顯著的合成致死作用。由于BRCA和PARP1均同時作用于損傷修復通路中的多個環節，因此對于這個現象存在著多種互不排他解釋，早期被廣泛認同的是：PARP1功能的缺失或抑制將造成SSBR缺陷，這時一旦復制叉遇到SSBs就會轉化為DSBs途徑進行修復，這種轉變開始于γ-H2AX和Rad51病灶的產生[20,21]。細胞中的DSBs主要通過重組修復恢復正確的遺傳信息，這一修復包括發生在G1期的NHEJ和在S期末及G2期進行的無錯HR。但這種由SSBs轉化而成的特殊單一末端DSBs將無法進行主要由Ku70-Ku80異二聚體指導，XLF（XRCC4-like factor）和DNA連接酶Ⅳ參與的NHEJ修復過程，只能依賴于由MRN復合體和CtIP介導的HR途徑進行修復[22]。有實驗表明在野生型細胞中加入PARP1抑制劑處理24 h之后不會發生顯著地細胞存活降低[23]，即在HR損傷修復功能正常時，SSBs被代償修復之后細胞DNA不會明顯受損。但在brca缺陷型細胞中，由于該基因的缺失造成HR損傷修復途徑無法正常行使功能，SSBs將轉化為復制偶聯DBSs而大量積累，最終引起細胞凋亡。但隨著研究的深入，發現該作用發生的主導機制與PARP抑制劑導致PARP1在DNA修復過程中滯留于DNA損傷處，進而導致可由BRCA作用解除的復制叉阻滯，或PARP對同源重組修復具有直接的催化作用[24]有關。但無論是什么機制在起作用，PARP抑制劑在brca缺陷型細胞中合成致死作用的明顯效果已讓人們迫不及待的將這項理論結果實踐于臨床。PARP抑制劑在以哺乳類模式生物為對象的試驗中已初見成效，但也有研究顯示brca1缺陷型細胞可能通過二次突變或刪除、沉默53BP1等方式來避免與parp合成致死。在53BP1耗竭型細胞中，RAD51將會通過RNF8進行非BRCA1依賴性,不引起RPA（Replication protein A）集結和磷酸化的損傷應答和修復，這也稱為合成存活現象[25]。RNF8抑制劑被認為可以在brca突變，53BP1低表達的癌細胞中初步消除合成存活現象，但是否會引起腫瘤細胞啟動其他旁路機制還有待研究。PARP抑制劑也可能會誘導brca2缺陷型細胞進行次級基因內刪除，以產生新的有HR能力的brca2亞型最終獲得對PARP抑制劑的抗性[26]。針對這些機制的研究還在不斷深入的過程中。

圖1 經典的DNA損傷應答系統Figure 1 Classic DNA damage response systems

2 p53相關的合成致死作用

p53是已知最重要的抑癌基因之一，50%~70%的卵巢癌，大腸癌及頭頸癌病例可檢測出p53的缺失或突變，其穩定和活化由翻譯后修飾機制精確調控[27]。作為重要的轉錄因子，p53在多項細胞調節通路中起著重要作用：受上游激酶系統PI3-kinase/Akt控制其四聚體N端激活結構域，DNA連接結構域和C端四聚體化結構域能通過轉錄活化手段正調控凋亡相關基因BAX（BCL-2 associated X protein），PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis）等的表達及負調控抑制凋亡的BCL-2（B-cell lymphoma 2），存活素等作用于凋亡機制[28,29,30]；對細胞的生存壓力變化進行應答，如：通過調控谷胱甘肽過氧化物酶（GPX），醛脫氫酶（ALDH）等的表達對低水平氧化壓力進行反應[31]。p53的合成致死主要有賴于其上調p21cip1及GADD45表達，抑制cyclin B/CDK2復合物作用并造成cyclin E/CDK2復合物失去磷酸化pRb的能力[32,33]，非磷酸化pRb將保持與E2F結合，以pRb/E2F復合物形式穩定存在造成細胞阻滯S期，G2期[34]的DNA損傷檢查調控，p53磷酸化蛋白質的聚集是細胞阻滯G1期的主要特征。細胞周期檢查點由感受器、中介因子、轉導因子和效應器四部分構成，其中感受器以PIKKs（Phosphatidylinositol-3-kinase like protein kinases）家族為主，包括主要參與DSBs修復的ATM及參與SSBs修復的ATR[35]。效應器種類眾多，本質多為激酶類功能蛋白，以調節CDK的Cdc25家族為代表，其中包括Chk1，Chk2及被p38在下游激活的MK2（MAPKAP-K2）受體激酶。p38MAPK-MK2途徑為細胞的生存壓力感應途徑。毒素侵害，滲透壓改變或受到熱沖擊等可啟動p38-MK2途徑，其激活有賴于經典的損傷反應途徑ATM-Chk2或ATR-Chk1的活化[36]。經典的DNA損傷應答系統如圖一。

p53突變細胞由于檢查點功能缺陷，會形成DNA損傷的復制偶聯擴增并不能有效地進行受損細胞的檢查阻滯，這最終會導致細胞惡變。而在p53突變腫瘤細胞中對周期損傷檢查通路中的其他重要位點如atm/atr的表達進行阻斷將達到理想的合成致死效果。雖然已知干預ATR-Chk1通路易造成機制不明的副作用或次生惡變，但Chk2及MK的阻斷均可于p53突變型癌細胞中引發合成致死作用[37]，具體可通過Chk抑制劑處理實現。

我們課題組前期開展了一系列有關自殺基因系統HSV-tk/GCV作用于p53野生型乳腺癌細胞系MCF-7的實驗，希望找出該療法在腫瘤細胞中的具體殺傷機制。通過分析核酸及蛋白表達，發現其通過p53依賴上調p21cip1途徑抑制cyclinE/CDK2作用，使腫瘤細胞周期阻滯S期。說明MCF-7細胞在抵御GCVTP施加的生存壓力時，p53介導的G1/S周期阻滯是細胞賴以生存的重要機制。目前我們感興趣的是，將自殺基因系統HSV-tk/GCV用于p53缺陷型腫瘤細胞是否會如我們預期的產生理想的合成致死效果，還是會促使細胞通過其他平行的非p53依賴機制代償缺陷，出現合成致死的逃避現象。對自殺基因系統HSV-tk/GCV作用于p53缺陷型腫瘤細胞引發的具體分子機制的研究，將為合成致死作用的深入和惡性腫瘤的臨床治療起到積極作用。

3 錯配修復中的合成致死作用

錯配修復（Mismatch repair，MMR）是細胞在DNA復制階段對錯配堿基進行切除，替換的修復形式。與錯配修復相關的功能基因主要有：MLH1，MSH2，MSH6和PMS2[38,39]。一般認為這些基因的突變會導致MMR缺陷型細胞的產生，這種細胞的突變率是正常細胞的100~1000倍。經典的MMR途徑中有兩種主要的異二聚體功能蛋白——MutS和MutL。錯配修復的經典途徑為：MutS結合錯配位點并募集中介分子MutL，MutS/MutL復合體以ATP為能量驅動向下游滑動，遇到單鏈缺口時MutS/MutL復合體便通過結合輔助蛋白PCNA（Proliferating Cell Nuclear Antigen），RFC（replication factor C）等固定在缺口處并由核酸外切酶EXO1，DNA聚合酶及連接酶相繼作用完成修復[40,41]。上述復制偶聯損傷引起的MMR與由外界藥物和化學制劑引發的MMR組成完整的錯配修復。由外界藥物或經化學誘變劑處理的細胞中MMR途徑的激活伴隨細胞周期檢測途徑（如ATM/ATR依賴型細胞捕獲）的活化[42]。可見，錯配修復與周期檢查機制的密切協作。在MMR缺陷型細胞中利用Chk抑制劑，CDK抑制劑等阻遏周期檢測途徑很可能會對腫瘤細胞起到可觀的殺傷效果。由PINK1（PTEN-induced putative kinase 1）抑制劑會引起MMR缺陷型細胞出現大量氧化性損傷這一現象，發現MSH2、MSH6或MLH1功能喪失而形成的MMR缺陷細胞會因PINK1基因的沉默而發生合成致死作用。目前有關MSH2缺陷轉移性結腸直腸癌（MSH2-def i cient metastatic colorectal cancer，MESH）的合成致死研究已進入臨床試驗階段。通過對不同種錯配修復相關基因缺陷的細胞進行分析，發現它們的致死途徑并不完全相同，如用制斑素和DNAβ聚合酶處理MSH2缺陷型細胞和MLH1缺陷型細胞時凋亡率會出現顯著差異[43]，更具體的機制還有待深入研究。

4 合成致死網絡的研究

合成致死作用的研究以DNA損傷修復系統為背景，該系統由眾多分工不同的抑癌基因和癌基因產物構成，其中補充功能性的蛋白質，如：磷酸化酶，乙酰化酶等完善整個體系。在Masafumi等[44]對c-Myc過表達細胞系中合成致死位點的篩選中，得到了49個可信位點。其中大部分位點的突變或抑制將引起損傷增加并積累，剩余的與蛋白質的翻譯后修飾(以組蛋白乙酰化為主)及轉錄延長等調控機制相關，如TRRAP和BRD4。動物活體內實驗也發現了潛在的合成致死位點，CSNK1e。這項研究提示我們癌基因與抑癌基因在合成致死作用中都具有重要的意義。Zhenyu Yang等[45]在近期對兩種酵母的基因群進行分析之后，對合成致死基因網絡給出結論：細胞中各種功能基因形成平行/匯聚的網絡，當某一組平行通路中的各條路徑發生不少于一個的功能基因突變時，就可能引起合成致死。這使我們開始重視合成致死機制可能存在的規律性，對合成致死位點及基于合成致死作用的腫瘤治療藥物的篩選提供了方向。

5 展望

合成致死作用是以DNA損傷反應及修復系統為背景，普遍存在于各類生物細胞中的一種調控機制，理論基礎為多個基因同時突變或受到損傷時對DNA損傷反應、修復過程會造成更加全面的阻斷，造成DNA損傷積累而引發細胞凋亡。由于DNA損傷反應、修復網絡的旁路眾多，復雜性高及調控的規律還尚不明確，目前相關研究還未廣泛實踐于臨床治療。合成致死作用可針對特定基因缺陷型，如Rb，p53，BRCA和Myc等缺陷引起的腫瘤開展治療，預期具有針對性好，副作用小等優勢。我們期待在不久的將來，合成致死作用將廣泛應用于惡性腫瘤的臨床治療中，幫助人類攻克癌癥治療這一難題。

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DNA damage and repair mechanism in the synthetic lethal interactions

XUE Weiwen, REN Zijing, JIAO Chunhong, ZENG Zhaojun★
(Molecular Biology Research Center, School of Biological Science and Technology, Central South University, Hunan, Changsha 410078, China)

Synthetic lethality is a phenomenon that the cell apoptosis generate when correlative mutations of two or more genes happen in one cell. Regarding the network of DNA damage respond and repair as the background, synthetic lethality may provide a feasible proposal to deal with the apoptosis escapement within cancer cells, and will hopefully give a new method for treating DNA repair-defective human cancers. The defect of brca gene leads this phenomenon in triple negative breast cancer, which is a fundament to further this research. In this review, we discuss recent advances including the breast cancer susceptibility gene, p53, atm/atr and so forth. At the same time, we analyse some appearing pathways in posse when the synthetic lethality phenomenon combined with a system of suicide genes or chemotherapeutics.

Synthetic lethality; DNA damage repair; Therapy of carcinoma

國家自然科學基金資助項目（81172154）；湖南省大學生研究性和創新性實驗資助項目（BY12071）；中南大學大學生創新訓練資助項目（CL11230）

中南大學生物科學與技術學院分子生物學研究中心，湖南，長沙 410078

★通訊作者：曾趙軍，E-mail:zengzj71@sina.com