環磷酰胺對百草枯中毒致急性肺損傷的療效及安全性分析

李曉莉，龔 媛，張 浩，譚 華

百草枯屬有機雜環類觸殺、滅生型高毒性除草劑，對人畜均有較強毒性。一般認為口服濃度為20%的原液10～20 ml即可致死，病死率高達60%～80%[1]。經口攝入后在胃腸道的吸收率為5%～15%，其主要在肺內蓄積，中毒的特征性改變為肺損傷，患者多死于呼吸衰竭或多器官功能衰竭(MOF)。因無特效解毒藥和有效的治療手段，臨床上主要采用對癥支持及血液灌流、血液凈化等治療，但療效不佳。尋找有效的治療藥物已成為百草枯中毒治療的研究熱點之一。已有動物實驗證實，環磷酰胺治療百草枯中毒所致肺纖維化取得了良好效果[2]，本研究分析了在常規治療基礎上加用大劑量環磷酰胺沖擊治療肺纖維化的療效與安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析我院2007年3月—2012年3月收治的百草枯中毒患者79例，其中女43例，男36例。按照治療方法分為兩組：常規治療43例(對照組)，常規治療聯合大劑量環磷酰胺治療36例(治療組)。

1.2治療方法對照組患者給予活性炭洗胃、硫酸鎂導瀉、思密達、大劑量糖皮質激素(甲強龍1 g/次，1次/d，連用3 d)、普萘洛爾、依達拉奉、還原型谷胱甘肽及維生素C、B、E等常規治療。12 h內血液灌流1次，促使入血的毒物清除，于入院24、48 h時再分別強化血液灌流各1次，進一步清除毒物。治療組在此治療基礎上加用環磷酰胺15 mg/kg，1次/d，連用2 d，累計應用3周。

1.3觀察指標比較兩組患者入院第1天的臨床特征、實驗室檢查指標、中毒4周后死亡率及肺纖維化、MOF、并發癥的發生情況。肺纖維化診斷標準：(1)以進行性加重的呼吸困難為主要臨床癥狀；(2)限制性通氣功能障礙、彌散功能下降；(3)胸部CT見磨玻璃狀、結節狀、網狀或網狀結節影，多伴有肺容積縮小。

表1　兩組患者入院臨床特征和實驗室檢查指標比較

注：*為χ2值；ALT=丙氨酸氨基轉移酶

表2　兩組患者中毒4周后臨床指標比較〔n(%)〕

MOF指心、腦、肺、腎、肝、胃腸、胰腺及血液等器官中2個及以上器官相繼或同時發生功能衰竭。嚴重并發癥包括應激性潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨髓抑制。

1.4隨訪采用電話、門診等方式，由專人測定并記錄患者4周后各項觀察指標。

2　結果

2.1兩組患者入院臨床特征、實驗室檢查指標比較兩組患者的性別、年齡、口服百草枯量、開始治療時間、首次血液灌流時間、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、血肌酐、動脈血氧分壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2兩組患者中毒4周后臨床指標比較治療組中毒4周后死亡率、死于肺纖維化的比例、MOF發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組肺纖維化的發生率和消化道出血的發生率間差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組均未發生嚴重并發癥(見表2)。

3　討論

百草枯中毒在基層醫院多見，其臨床死亡率極高。由于肺泡細胞對百草枯具有主動攝取和蓄積性，故以肺損害最為突出，表現為早期肺泡上皮細胞受損，肺泡內出血水腫，炎癥細胞浸潤；晚期則出現肺泡內和肺間質的纖維化，肺纖維化多在中毒后5～9 d內發生，2～3周達高峰期[3]。

既往有研究指出，在常規清除毒物和氧自由基的基礎上聯用甲強龍和環磷酰胺可降低死亡率，能有效抑制肺纖維化[4-5]。本研究顯示，兩組肺纖維化的發生率無明顯差異，但治療組的4周后死亡率、死于肺纖維化的比例及MOF的發生率均明顯降低。這一結果提示早期聯用環磷酰胺雖然不能完全阻止患者的肺纖維化，但能減輕損害程度，降低死于肺纖維化及發生MOF的風險。

早期使用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療百草枯中毒雖可明顯降低其死亡率，但其作用機制尚不明確。有研究表明，百草枯具有很強的氧化作用，可導致氧自由基大量生成，脂質過氧化可引起組織細胞尤其是肺組織的氧化性損傷[6]。同時中毒可造成機體一系列應激反應，引起組織內中性粒細胞和巨噬細胞等炎性細胞的聚集、浸潤，并釋放多種細胞因子和炎性遞質，進一步加重組織損害。因此，控制肺組織的炎癥反應能提高百草枯中毒患者的生存率。環磷酰胺有廣泛的免疫調節作用，能抑制幾乎所有的細胞和體液免疫，緩解炎癥的反應強度[7-8]；此外環磷酰胺可致白細胞減少，減輕白細胞誘導的肺部炎癥。因此，使用環磷酰胺沖擊療法可能阻斷百草枯誘導的肺內炎癥、減輕肺纖維化的程度，對降低死亡率具有非常重要的意義。

本研究發現使用環磷酰胺治療并未出現出血性膀胱炎、骨髓抑制等嚴重副作用，僅有3例出現消化道出血，但其發生率與對照組間無明顯差異。因此，認為聯合環磷酰胺治療百草枯中毒是安全的，且耐受性良好，可以提高中毒患者的生存率。

因本研究為回顧性分析，樣本量有限，不能完全排除偏倚，且隨訪時間僅4周，不能完全排除遲發的肺纖維化及環磷酰胺的遠期副作用，還需要大規模臨床隨機對照研究，并延長隨訪時間，來進一步探討環磷酰胺治療百草枯中毒的有效性和安全性。

1余方宇，盧中秋.百草枯中毒機制及治療研究進展[J].臨床急診雜志，2006，7(4)：208.

2Ghaffari AR,Noshad H,Ostadi AE,et al.Effect of pulse therapy with glucocorticoid and cyclophosphamide in lung fibrosis due to a paraquat poisoning in rats[J].Saudi Med J,2011,32(3):249-253.

3劉杰.百草枯中毒肺損傷的影像學改變與臨床意義[J].實用心腦肺血管病雜志，2010，18(8)：1140.

4Lin JL，Lin-Tan DT，Chen KH，et al.Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning[J].Crit Care Med，2006，34(2)：368-373.

5Agarwal R,Srinivas R,Aggarwal AN,et al.Experience with paraquat poisoning in a respiratory intensive care unit in North India[J].Singapore Med J，2006,47(12):1033-1037.

6楊潤秀，陳進玲，劉志寧.百草枯中毒肺纖維化患者血清基質金屬蛋白酶及其抑制劑水平的變化[J].中國全科醫學，2011，14(1)：210.

7寧軍.免疫吸附聯合小劑量環磷酰胺和糖皮質激素治療重癥系統性紅斑狼瘡的臨床療效觀察[J].中國全科醫學，2012，15(5)：1754.

8Marder W,McCune WJ.Advances in immunosuppressive drug therapy for use in autoimmune disease and systemic vasculitis[J].Semin Respir Crit Care Med，2004，25(5)：581-594.