維格列汀聯用二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析

戴夢昭

糖尿病嚴重危害著人類健康，最近的一項研究顯示，我國20歲以上人群中男性和女性的糖尿病患病率分別為10.6% 和8.8%，總體患病率為9.7%[1]。雖然目前市面上有許多種降糖藥物，但我國糖尿病控制狀況仍然不容樂觀。2008年的一項調查結果顯示，糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)達標率僅為25%[2]。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，但長期應用二甲雙胍者血糖控制水平會逐漸變差[3]。在一線降糖藥無法達到良好血糖控制的情況下，聯合應用降糖藥物是改善血糖控制的主要措施。多個臨床隨機對照試驗(RCT)表明，維格列汀聯用二甲雙胍能較好地控制糖尿病患者的血糖，且不良反應發生率低[4-14]。本研究采用Meta分析的方法評價維格列汀聯用二甲雙胍治療2型糖尿病的療效和安全性，旨在為臨床治療2型糖尿病提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究設計：RCT，盲法為雙盲，語種限定為中、英文。(2)研究對象：2型糖尿病成年患者，其診斷符合世界衛生組織(WHO)或美國糖尿病學會(ADA)制定的標準。(3)干預措施：試驗組采用維格列汀聯用二甲雙胍治療，對照組采用安慰劑聯用二甲雙胍治療。(4)結局指標：HbA1c、空腹血糖(FPG)及體質量變化，不良反應和低血糖發生率。

1.2 文獻排除標準 (1)動物實驗。(2)研究對象為非2型糖尿病患者。(3)對照組除二甲雙胍外還應用其他降糖藥物。(4)未提供相關結局指標。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館(2012年第12期)、PubMed(1978—2012年)，中國期刊全文數據庫(CNKI，1978—2012年)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978—2012年)。英文檢索詞：“#1 vildagliptin”，“#2 LAF237”，“#3 galvus”，“#4 #1 OR #2 OR #3”，“#5 metformin”，“#6 #4 AND #5”，檢索限定詞為“Trials”；中文檢索詞：“(維格列汀OR維他列汀OR維達列汀OR佳維樂)AND(二甲雙胍OR甲福明OR甲福生OR美迪康OR格華止OR立克糖OR君力達)”。同時手工檢索相關綜述和納入文獻的參考文獻。

1.4 資料提取與偏倚風險評價 采用事先設計的表格提取資料，提取內容包括一般情況、方法學、研究對象、干預措施、結局指標、數據分析及結果。采用Cochrane系統評價員手冊偏倚風險評價工具[15]進行評價，共包括6個方面：(1)隨機方法；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)結果數據完整性，包括失訪或退出情況，是否采用意向分析(ITT)等；(5)選擇性報告研究結果；(6)其他偏倚。

1.5 統計學方法 根據Cochrane系統評價員手冊[15]，首先將各項研究不同劑量組的數據進行合并，然后采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。采用I2檢驗分析不同研究間的異質性，以P≥0.1表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；P<0.1表示各研究間存在統計學異質性，需對異質性來源進行分析，通過亞組分析及敏感性分析等處理減小異質性后，再采用固定效應模型進行Meta分析。連續性變量采用均數差(MD)表示，非連續性變量采用風險比(RR)表示，區間估計采用95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選 PubMed檢索出文獻28篇，Cochrane圖書館檢索出文獻23篇，CNKI檢索出文獻10篇，CBM檢索出文獻6篇；剔重后閱讀文題及摘要，根據文獻納入及排除標準納入文獻15篇，閱讀全文后最終納入符合要求的文獻5篇[4-8]，均為英文文獻。納入文獻的偏倚風險評估見表1，基本特征見表2。

表1 納入文獻的偏倚風險評估表

表2 納入文獻的基本特征

注：“-”表示原始文獻中未提及

2.2 Meta分析結果

2.2.1 HbA1c5篇文獻[4-8]均報道了治療前后HbA1c水平變化，各研究間存在統計學異質性(I2=75%，P=0.003)，采用敏感性分析排除兩項研究[5，8]后，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.54)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組降低HbA1c水平的療效優于對照組〔MD=-0.80，95%CI(-0.95，-0.65)，P<0.00001，見圖1〕。

2.2.2 FPG 4篇文獻[4，6-8]報道了治療前后FPG水平變化，各研究間無統計學異質性(I2=22%，P=0.28)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組降低FPG水平的療效優于對照組〔MD=-0.96，95%CI(-1.21，-0.71)，P<0.00001，見圖2〕。

2.2.3 體質量 3篇文獻[4，7- 8]報道了治療前后體質量變化，各研究間無統計學異質性(I2=38%，P=0.20)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組體質量減少量小于對照組〔MD=0.43，95%CI(0.08，0.78)，P=0.02，見圖3〕。

圖1 維格列汀聯用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病對HbA1c水平影響的Meta分析

圖2 維格列汀聯用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病對FPG水平影響的Meta分析

圖3 維格列汀聯用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病對體質量影響的Meta分析

2.2.4 不良反應發生率 5篇文獻[4-8]均報道了不良反應發生率，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組治療期間不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義〔RR=0.98，95%CI(0.90，1.07)，P=0.61，見圖4〕。

2.2.5 低血糖發生率 5篇文獻[4-8]均報道了低血糖發生率，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組治療期間低血糖發生率與對照組比較，差異無統計學意義〔RR=1.21，95%CI(0.39，3.73)，P=0.75，見圖5〕。

圖4 維格列汀聯用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病不良反應發生率比較的Meta分析

圖5 維格列汀聯用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病低血糖發生率比較的Meta分析

3 討論

2型糖尿病發生、發展的一個重要機制是胰島功能的進行性衰退。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種由腸道內分泌細胞合成分泌的腸促胰素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性，在調節血糖方面起著重要作用，但內源性GLP-1在體內可迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)滅活。維格列汀是一種高選擇性、可逆的底物樣DPP-4抑制劑，對血糖具有雙向調節作用。維格列汀通過與DPP-4結合形成DPP-4復合物來抑制DPP-4的活性，增加活性GLP-1水平，在促進胰島β細胞以葡萄糖依賴的方式分泌胰島素的同時，還能調節α細胞，高血糖時可以降低胰高血糖素水平[16]。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，但長期應用二甲雙胍者血糖控制水平會逐漸變差[3]。在一線降糖藥無法達到良好血糖控制的情況下，聯合應用降糖藥物是目前改善血糖控制的主要措施。二甲雙胍可增加GLP-1的合成，維格列汀抑制DDP-4而升高活性GLP-1水平，因此二者具有協同作用，可使活性GLP-1水平最大化，從而增加胰島素分泌和胰島素敏感性[17]。

本研究的目的在于系統評價維格列汀聯用二甲雙胍治療2型糖尿病的療效和安全性，為臨床應用這種治療方案提供更可靠的循證醫學證據。為保證臨床同質性，本研究僅納入了試驗組干預措施為維格列汀聯用二甲雙胍治療，而對照組為安慰劑聯用二甲雙胍治療的RCT，排除了對照組為其他藥物單用或聯用的研究。異質性檢驗結果顯示，在降低HbA1c水平的療效方面，納入的5項文獻間存在較大異質性，因此，本研究進一步進行了敏感性分析。敏感性分析發現Pan等[5]納入的研究對象為中國人，其基線體質指數與其他研究具有較大差異，而Bosi等[8]納入的研究對象病程與其他研究有較大差異，其研究結果顯示對照組療效較其他研究結果更好。在排除這兩項研究后，各研究間的異質性得以消除，而對被排除的這兩項研究單獨進行分析后發現，其研究結果與本研究結果仍然一致。

本研究納入的5項RCT質量均較高，但存在不同劑量組，因此對不同劑量組數據進行了合并以避免產生重復計算的錯誤。Meta分析結果顯示：維格列汀聯用二甲雙胍降低2型糖尿病患者HbA1c及FPG的療效皆優于單用二甲雙胍，但在控制體質量方面，試驗組的體質量減少量少于對照組；兩組不良反應發生率及低血糖發生率間無明顯差異。表明維格列汀聯用二甲雙胍治療2型糖尿病與單用二甲雙胍比較，有助于更好地控制血糖，且不會導致更大的風險。

因本研究檢索文獻時文種限定為中、英文，有可能存在一定的存在發表偏倚；而納入的RCT隨訪時間均較短(最長者為24周)，無法對維格列汀聯用二甲雙胍治療2型糖尿病的長期療效和安全性進行評價；且各個RCT中二甲雙胍的用藥劑量并不統一，有可能影響分析結果。因此，維格列汀聯用二甲雙胍治療2型糖尿病的長期療效和安全性仍需高質量、大樣本、長期隨訪的RCT進一步驗證。

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