香港中文大學預測指數對行放射治療的原發性肝癌患者預后的評估價值

付 挺，孟曉軍

目前，國內外權威診療指南均肯定了三維適形放射治療(CRT)在原發性肝癌治療中的地位，使其成為不適合行手術切除治療的原發性肝癌患者的主要治療手段之一[1-2]。原發性肝癌臨床分期較多[3-8]，且大多是基于手術評估而提出的，而關于原發性肝癌臨床分期對放射治療預后評估價值的研究報道較少。本研究通過回顧性分析我院收治的行三維適形放射治療的原發性肝癌患者的臨床資料，旨在評價香港中文大學預測指數(CUPI)[3]對行放射治療的原發性肝癌患者預后的評估價值。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2004年5月—2011年5月在株洲市中心醫院行三維適形放射治療的原發性肝癌患者112例，其中男99例，女13例；年齡28～82歲，中位50歲；腫瘤直徑1.1～10.3 cm，平均(5.7±2.4)cm；感染乙型肝炎病毒(HBV)90例，合并肝硬化78例，肝功能Child-Pugh分級均為A級；存在血管侵犯61例，遠處轉移30例，原發性肝癌的診斷遵循文獻[1]中的診斷標準。

1.2三維適形放射治療方案應用醫科達Precise直線加速器6MV-X線及其治療計劃系統(TPS)進行放射治療，112例患者中89例采用每周3次方案，即周一、周三、周五進行放射治療，分次劑量為4.0 ～5.2 Gy，中位為4.4 Gy，次數為8～16次，中位為12次；17例采用每周4次方案，即周一、周二、周四、周六進行放射治療，分次劑量為2.5～4.0 Gy，中位為3.0 Gy，次數為11～27次，中位18次；6例采用每周5次方案，即周一、周二、周三、周四、周五進行放射治療，分次劑量為2.0～2.5 Gy，中位為2.0 Gy，次數為24～35次，中位為28次。所有患者放射治療前和放射治療中均配合護肝治療，治療后不定期進行護肝治療。

1.3CUPICUPI共包括TMN分期、臨床癥狀、腹腔積液、甲胎蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶6項指標(見表1)，以各項指標總分≤1分為低危、2～7分為中危、≥8分為高危。評分由兩位研究者獨立完成，對分期不一致時討論后決定。

表1　CUPI評分標準

1.4隨訪治療結束后，對所有患者每3個月進行1次電話隨訪，隨訪截止日期為2012-01-01；出現局部復發或新發病灶或遠處轉移患者追蹤其進一步治療方案。隨訪結果分為死亡、失訪及隨訪截止時仍然存活，后兩種情況作為截尾數據處理。生存時間以“月”為單位，從放射治療首日開始計算。

1.5 統計學方法應用SPSS 13.0統計軟件包進行數據處理，繪制Kaplan-Meier生存曲線并進行log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1生存情況112例患者均獲得隨訪，無失訪者，其中位生存期為14.0個月〔95%CI(9.7，18.3)〕，1年、2年、3年、4年和5年生存率分別為56%、36%、33%、25%和21%(見圖1)。

2.2病例分布根據CUPI，112例患者中歸入低危組77例，中危組32例，高危組3例，其中低危組中位生存期為20.0個月〔95%CI(15.3，27.1)〕，1年、2年、3年、4年和5年生存率分別為68%、42%、37%、31%和28%；中危組中位生存期為8.0個月〔95%CI(6.3，10.0)〕，1年、2年、3年、4年和5年生存率分別為42%、27%、23%、14%和10%；高危組總生存時間分別為1個月、4個月和4個月，中位生存期為4.0個月〔95%CI(1.7，6.1)〕。log-rank檢驗結果顯示，低危組與中危組、中危組與高危組生存曲線比較，差異均有統計學意義(P值分別為0.002和0.010，見圖2)。

圖1112例原發性肝癌放射治療患者的Kaplan-Meier生存曲線

Figure1Kaplan-Meier curve of the 112 patients treated by CRT

圖2112例原發性肝癌放射治療患者依據CUPI分組的Kaplan-Meier生存曲線

Figure2Kaplan-Meier curve of the 112 patients treated by CRT and graded by CUPI

3　討論

目前，國內外關于原發性肝癌分期系統的建立主要是基于外科手術的預后研究，也有部分研究是針對所有原發性肝癌患者，但關于原發性肝癌分期對原發性肝癌放射治療的預后預測價值的報道少見[9]。

CUPI是通過分析926例原發性肝癌患者而建立起來的一個分期系統[3]，該分期系統納入的患者中79%感染HBV，77%合并肝硬化病史。TNM分期系統[4]和Okuda分期系統[5]對原發性肝癌患者生存預后的評估均存在統計學差異，而CUPI的評估價值高于TNM分期系統和Okuda分期系統。CUPI綜合了TNM分期、甲胎蛋白、腹腔積液、總膽紅素、堿性磷酸酶以及臨床癥狀6項指標，并根據這6項評分的總分分為低危、中危及高危。由于意大利原發性肝癌評分(CLIP)[6]納入的患者中最好的1年生存率僅為50%，且該評分的預后因子分數是主觀賦予而非客觀計算出來的[1]，其對早期患者的預測能力仍有待商榷和后續研究進一步驗證，因此，有學者認為CUPI可能較CLIP更為有效。Georgiades等[10]比較了12個分期系統對原發性肝癌行肝動脈化療栓塞(TACE)患者預后的評估結果，認為CUPI具有較好的評估價值。

本研究結果顯示，根據CUPI分組繪制的Kaplan-Meier生存曲線的早、中、晚期均能夠分開，且log-rank檢驗結果顯示低危組與中危組、中危組與高危組之間均存在統計學差異。大多數原發性肝癌患者合并肝硬化[11]，而肝功能衰竭是影響患者預后的重要因素，TNM分期系統觀察內容主要為腫瘤相關特征，但就肝硬化這一因素即進行過多次修改，CUPI在這一方面可能更具優勢。

本研究入組患者中90例(80.4%)感染HBV，與CUPI入組患者具有部分相似性。歐美人群主要以丙型肝炎病毒(HCV)感染為主，亞洲人群則以HBV感染為主，CUPI以HBV感染患者為主的特征說明其適用于HBV相關原發性肝癌患者的預后評價。本研究結果也證明CUPI能夠較好地反映原發性肝癌患者的預后情況。雖然CUPI綜合了腫瘤相關特征、肝功能情況、臨床表現等多個因素，囊括了UICC/AJCC1997TNM分期系統[4]、法國分期[7]、日本TNM分期[8]等的觀察內容，但目前關于其適用性的研究仍較少，仍需后續臨床研究進一步驗證。

綜上所述，CUPI對接受放射治療的原發性肝癌患者的預后有較好的評估價值，有助于篩選適宜放射治療的患者。

1中華人民共和國衛生部(衛辦醫政發[2011]121號).原發性肝癌診療規范(2011年版)[J].臨床腫瘤學雜志，2011，16(10)：929-946.

2The Committee of the Medical Staff.The Clinical Guideline of Hepatocellular Carcinoma[C].MD Anderson Cancer Center，2011.

3Leung TW，Tang AM，Zee B，et al.Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM Staging System，the Okuda staging system，and the Cancer of the Liver Italian Program staging system：a study based on 926 patients[J].Cancer，2002，94(6)：1760-1769.

4Sobin LH，Fleming ID.TNM Classification of Malignant Tumors，fifth edition(1997).Union Internationale Contre le Cancer and the American Joint Committee on Cancer[J].Cancer，1997：80(9)：1803-1804.

5Okuda K，Ohtsuki T，Obata H，et al.Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment：study of 850 patients[J].Cancer，1985，56(4)：918-928.

6A new prognostic system for hepatocellular carcinoma：a retrospective study of 435 patients：the cancer of the Liver Italian Program(CLIP)investigators[J].Hepatology，1998，28(3)：751-755.

7Chevret S，Trinchet JC，Mathieu D，et al.A new prognosis classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma.Groupe d′ Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire[J].J Hepatol，1999，31(1)：133-141.

8The general rules for the clinic and pathological study of primary liver cancer.Liver Cancer study Group of Japan[J].Jpn J Surg，1989,19(1)：98-129.

9Seong J，Shin SJ，Lee IJ，et al.Evaluation of the prognostic value of Okuda，Cancer of the Liver Italian Program，and Japan Integrated Staging systems for hepatocellular carcinoma patients undergoing radiotheapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67(4)：1037-1042.

10Georgiades CS，Liapi E，Frangakis C，et al.Prognostic accuracy of 12 liver staging systems in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization[J].J Vasc Interv Radiol，2006，17(10)：1619-1624.

11Liang SX，Zhu XD，Xu ZY，et al.Radiation-induced liver disease in three-dimensional conformal radiation therapy for primary liver carcinoma：the risk factors and hepatic radiation tolerance[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65(2)：426-434.