甲型H1N1流感患者并發肺炎的危險因素研究

趙志偉，張 慶，邢志俐，張 勃，鄭洪飛，孫立新，何權瀛

2009年4月，在美國和墨西哥爆發了新型甲型H1N1流感。2009年6月11日，世界衛生組織宣布全球大流行[1]。本次流感最常見的并發癥為肺炎，是引起危重癥和死亡的主要原因[2]。截止到2010年8月1日，全球至少18 449人死于此次流感[3]。當甲型流感大流行時，流感患者短期內大量出現，其中部分患者并發肺炎，甚至因重癥肺炎死亡。若能明確易患肺炎的危險因素，盡早對高?；颊呓o予診治，將會降低肺炎的發生率和病死率。因此，本研究對承德地區傳染病醫院集中、免費收治的新型甲型H1N1流感患者進行病例分析，以期找到甲型H1N1流感患者易患肺炎的危險因素，為流感流行期間肺炎患者的防治提供依據。

1　對象與方法

1.1研究對象2009年9—12月承德市對可疑流感患者集中在承德市傳染病醫院實施隔離、統一排查，共檢出咽拭子rt-PCR病毒核酸檢測陽性的新型甲型H1N1患者206例，實施住院隔離治療，排除患者回當地社區或其他醫院就診。患者的診斷均符合衛生部辦公廳印發的甲型H1N1流感診療方案2009年第三版的診斷標準[4]?；颊邅碜猿械率械陌丝h三區，由承德市衛生局統一抽調呼吸科、急診科、兒科的醫護人員給予診治。rt-PCR檢測由承德市疾病預防與控制中心完成，初期咽拭子標本同時報送河北省和國家疾病預防與控制中心驗證。

1.2研究方法按就診最終影像學表現將患者分為兩組：非肺炎組155例；肺炎組51例。對兩組患者進行性別、年齡、體質指數、基礎疾病、發病的首發癥狀、發病到就診時間(本研究就診時間即為應用抗病毒藥物時間)、職業的病例對照研究。并對不同年齡段患者進行對照研究，年齡分為0～5歲、6～44歲、45～59歲、≥60歲。本研究僅5例患者年齡≥60歲且均為肺炎患者，將45～59歲和≥60歲合為一組，即≥45歲年齡段。

1.3統計學方法資料采用雙人雙輸錄入，使用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。計數資料用構成比表示。單因素分析：構成比的比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法；多因素分析采用向前引入法多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況本研究共收入患者206例，其中男137例(66.5%)，女69例(33.5%)，年齡7個月～80歲，中位數年齡18.5(11～22)歲；從出現癥狀到就診的中位時間為2(1～4) d；有17人存在基礎疾病，其中11人為≥45歲的中老年人；慢性肺部疾病患者最多(9人)，其中3人同時合并慢性心血管疾?。换颊呗殬I狀況的分布為在校學生142人(其中69人來自同一所大學)，學齡前(未入小學)兒童24人，城市無業、離退休人員15人，農民14人，其他職業11人；有53例重癥患者，其中有25人為危重癥患者，9人應用呼吸機機械通氣治療，5人合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，3人死亡，其余患者治愈出院。

2.2肺炎危險因素的單因素分析肺炎組中0～5歲、≥45歲、有基礎疾病、首發癥狀有咳嗽、咳痰、呼吸困難、發病到就診>48 h、職業為學齡前、農民、無業及離退休和其他職業的患者比例高于非肺炎組，差異有統計學意義(P<0.05)，以上因素為易患肺炎的可能危險因素(見表1)。

2.3多因素分析以表1中差異有統計學意義的因素為自變量，是否患肺炎為因變量，對變量進行賦值(見表2)，對年齡和職業進行啞變量處理；進行向前引入多因素Logistic回歸分析法(α進入=0.05，α退出=0.1)。結果0～5歲、有基礎疾病、首發癥狀有咳痰，發病到就診時間>48 h是易患肺炎的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

3　討論

本次甲型H1N1流感的基因組是由禽流感、豬流感、人流感基因片段三源重配組成，為新型變異株[5]。人們此前沒有感染過此種病毒，體內不存在針對此種病毒的抗體，近期的季節性流感疫苗接種對此病毒無交叉抗體反應[6]，因此人們對新型甲型H1N1流感普遍易感，但不是感染者均發展至肺炎，肺炎患者存在易患因素。本研究發現0～5歲的兒童和≥45歲中老年、有慢性基礎疾病、首發癥狀有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發病到就診時間>48 h、職業是學齡前兒童、農民、無業及離退休和其他職業是甲型H1N1流感患者易患肺炎的可能危險因素。在一些報道中，體質指數≥30 kg/m2被認為是甲型H1N1患者發展至重癥的危險因素[7-8]，但本研究肺炎組與非肺炎組體質指數≥30 kg/m2的患者構成比無差異，考慮與地區間差異有關。進一步行多因素Logistic回歸分析發現0～5歲的兒童、有基礎疾病、首發癥狀有咳痰、發病到就診時間>48 h是甲型H1N1流感患者易患肺炎的獨立危險因素。

表1　兩組間臨床特征的對比〔n(%)〕

表3甲型H1N1流感肺炎危險因素的多因素Logistic回歸分析結果

Table3Results of multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for influenza A (H1N1) pneumonia

變量Wald值P值OR值95%CI年齡(歲)10496　0005--　0～5　8263　　0004　6120　(1776，21088)　≥45　3419　　0064　5633　(0902，35195)基礎疾病　7650　　000611188(2021，13562)首發癥狀咳痰11822　0001　5263　(2042，13562)發病到就診時間>48h21596<000122873(6110，85631)

注：-代表無此項

本研究發現0～5歲兒童患者患肺炎風險是6～44歲患者的6.12倍。本研究0～5歲兒童和≥45歲中老年患者人數較少，占總人數的17.5%，其中≥60歲的老年人僅占總人數的2.4%，分析原因可能為這兩個年齡段的患者就診率較低，另一個原因是這兩個年齡段的社會活動較少，接觸性傳染的機會較少，而且部分60歲以上老年人血中有甲型H1N1流感病毒抗體[6]，所以發病的幾率要比青少年低。但0～5歲和≥45歲患者中肺炎患者比例較高，分析原因為兒童和中老年人的咳嗽反射和纖毛運動較差，難以有效清除吸入氣道內的異物，專職吞噬細胞、補體系統蛋白、干擾素系統和天然殺傷細胞數量和活性不足，兒童特異性免疫系統還有待發展，而中老年人已經衰退，所以兒童和中老年人對首次感染的病毒應答能力較弱。這與Louie等[9]研究發現此次甲型流感大流行病情較重的人群以嬰幼兒和50歲以上人群為主相符。結合多因素分析，0～5歲兒童是易患肺炎的獨立危險因素，這與指南中年齡<5歲的兒童較易發展至重癥相一致[4]。

本研究發現有基礎疾病是無基礎疾病患者患肺炎風險的11.18倍。本研究肺炎患者中慢性肺部疾病的比例較高，且有3例同時合并慢性心血管疾病，這與文獻報道的慢性肺部疾病和心血管疾病是甲型H1N1流感發展至重癥的危險因素相一致[10-11]。本研究肺炎患者首發癥狀以下呼吸道感染表現為主，表現為咳嗽、咳痰、呼吸困難。慢性基礎疾病尤其是肺部疾病降低了患者呼吸系統的防御能力，使得甲流病毒更容易進入下呼吸道，引起基礎疾病的加重和肺炎。

非肺炎和肺炎患者首發癥狀的比較在以往報道中是少見的。發病的首發癥狀更能體現肺炎組患者患肺炎前的特征，它在一定程度上代表了患病早期病毒感染的部位。本研究中肺炎患者的首發癥狀以咳嗽、咳痰、呼吸困難為主，分析原因為肺炎患者在發病初期病毒就感染下呼吸道，引起炎癥，導致呼吸道黏膜充血、水腫、黏液分泌增加，出現咳嗽、咳痰、呼吸困難；非肺炎患者首發癥狀則以發熱、頭痛為主，分析原因為非肺炎患者發病初期病毒未引起下呼吸道感染，所以呼吸道局部癥狀較輕。本研究發現患者首發癥狀有咳痰是無咳痰患肺炎風險的5.3倍?？忍凳窍潞粑栏腥镜闹饕Y狀之一，首發癥狀有咳痰表示患病初期病毒已經造成下呼吸道感染，此時患者還未應用抗病毒藥物且特異性免疫系統還未發揮作用，使得患者易發展至肺炎。

較多文獻將癥狀出現到應用奧司他韋超過48 h作為易發展至重癥的危險因素[12-13]，在美國的一個272例住院患者進入ICU和死亡的危險因素多變量分析中，發病到應用奧斯他韋超過48 h是惟一有意義的危險因素[11]。本研究發現發病到就診時間>48 h患者患肺炎風險是發病到就診時間≤48 h患者的22.9倍。肺炎患者的發病到就診中位時間較非肺炎患者長4 d，結合本研究患者就診時間和應用抗病毒藥物時間一致，考慮抗病毒藥物有可能阻止病情進展。

由于承德市政府將承德地區確診患者集中收治于承德市傳染病醫院，免費住院治療，所有患者由相同的專家組成員和同一批醫護人員給予診治，并得到衛生行政部門的支持配合，因此最大限度地避免了偏倚，客觀地代表了本地區情況，這在以往的報道中是少見的。甲型H1N1流感患者首發癥狀有咳痰是易患肺炎的獨立危險因素在以往報道中是罕見的。由于本研究是承德地區單中心研究，局限性在所難免，希望通過進一步多中心研究來明確甲型流感肺炎的易患因素，以期降低甲型流感肺炎的患病率。

1World Health Organization.New influenza A(H1N1)virus:Global epidemiological situation[Z].Wkly Epidemiol Rec，2009，84(25):249-257.

2張琦，凌偉，李鑫，等.甲型H1N1流感患者T細胞亞群的變化特點(附67例報告)[J].中國全科醫學，2010，13(2)：571.

3World Health Organization.Pandemic(H1N1)2009-update 112 [EB/OL].http://www.who.int/csr/don/2010-08-06/en/index.html.

4衛生部辦公廳.甲型H1N1流感診療方案(2009年第3版)[EB/OL].http://www.gov.cn/gzdt/2009-10/13/content_1437636.htm.2009.

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6楊伯宏.對甲型H1N1流感病例的護理體會[J].實用心腦肺血管病雜志，2010，18(6)：844.

7ANZIC Influenza Investigators.Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand[J].N Engl J Med，2009，361(20):1925-1934.

8田小平，羅雪梅，王薇，等.湘西某市甲型H1N1流感臨床分析[J].中國全科醫學，2010，13(3)：1001.

9Louie JK，Aeosta M，Willter K，et al.Factors associated with death or hospitalization due to Pandemic 2009 influenza A(H1N1) infection in Califonia[J].JAMA，2009，302(17):1896-1902.

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