血清酶學指標對甲型H1N1流感患者疾病嚴重程度的預測價值研究

張學軍，張 慶，邢志俐，趙志偉，鄭宏飛，張 勃，張小葵，何權瀛

甲型H1N1流感自2009年于墨西哥爆發，是迅速蔓延全世界的一種急性呼吸道傳染病，目前已經明確其病因是一種新型甲型H1N1流感病毒S-OIV，該病毒基因組由禽流感、豬流感和人流感病毒基因混合而來。人感染新型甲型H1N1流感病毒后可以引起全身多器官損害，并可以導致呼吸衰竭、心力衰竭以及彌散性血管內凝血(DIC)等[1]。現對206例患者血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平進行總結、分析，以探討輕、重、危重癥患者血清ALT、AST改變的臨床意義。

1　對象與方法

1.1研究對象2009年9—12月我市對可疑的流感樣癥狀患者集中在承德市傳染病院實施隔離、統一排查，共檢出咽拭子rt-PCR陽性的甲型H1N1流感患者206例，實施住院隔離治療，排除甲型H1N1流感病毒感染的患者回當地治療，與甲流患者密切接觸未發病者居家隔離。對確診的206例甲型H1N1流感患者全部完善血常規、血生化、胸部X線片檢查，胸片有異常陰影者行CT檢查，必要時進行血培養、痰培養等檢查。206例甲型H1N1流感患者均符合衛生部頒布的《甲型H1N1流感診療方案(2009第三版)》[2]的診斷標準，其中男137例，女69例；年齡7個月～80歲。按照診療指南標準輕癥153例(輕癥組)，重癥28例(重癥組)，危重癥25例(危重癥組)。

1.2檢測方法所有患者入院后空腹采集靜脈血，采用日本產OLYMPUS-AU640全自動生化分析儀檢測血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)以及肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、腎功能及電解質。

2　結果

2.1病例構成輕癥組153例，其中男104例，女49例；重癥組28例，其中男16例，女12例；危重癥組25例，其中男17例，女8例。206例患者年齡<10歲的有38例(18.4%)，10～19歲69例(33.5%)，20～29歲71例(34.5%)，30～39歲7例(3.4%)，40～49歲11例(5.3%)，50～59歲6例(2.9%)，60～69歲0例，70歲以上4例(2.0%)。輕癥組、重癥組、危重癥組的平均年齡為(16.7±7.1)歲、(25.4±18.0)歲、(30.9±25.5)歲，三組間差異有統計學意義(F=23.936，P=0.011)。三組患者年齡分布情況見圖1。

圖1　206例患者的年齡分布

2.2三組患者轉氨酶異常比較三組患者ALT、AST異常率間差異有統計學意義(P<0.01，見表1)。

表1　三組患者血清ALT、AST異常情況比較〔n(%)〕

注：AST=天門冬氨酸氨基轉移酶，ALT=丙氨酸氨基轉移酶

2.3血清酶學結果甲型H1N1流感輕、重、危重癥組患者血清ALT、AST、CK-MB水平隨著病情加重逐漸升高。危重癥組患者血清ALT高于重癥組及輕癥組，差異有統計學意義(q=4.27、5.58，P=0.003、0.000)。危重癥組血清AST高于重癥組及輕癥組，差異有統計學意義(q=3.79、5.34，P=0.001、0.001)。三組患者血清ALT、AST、CK、CK-MB水平見表2。

2.4相關分析Spearman相關分析顯示AST與ALT呈正相關(r=0.443，P=0.000)，AST與CK-MB成正相關(r=0.205，P=0.003)，見圖2、3。Spearman相關分析顯示血清ALT、AST水平與甲型H1N1流感患者危重程度成正相關(r=0.265、0.479，P=0.000、0.000)，血清CK-MB水平與甲型H1N1流感患者危重程度成正相關(r=0.351，P=0.000)。

表2　三組患者的血清ALT、AST、CK、CK-MB水平

注：CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

圖2　血清ALT與AST的相關關系

3　討論

2009年一種新型流感病毒—甲型H1N1流感病毒造成了世界范圍內流感大流行，感染此種新型病毒后早期引起流感樣癥狀，部分患者病情兇險，可以造成病毒性肺炎、多臟器功能衰竭，甚至死亡。目前確診主要依靠以下方法：(1)甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性(可采用rt-PCR方法)；(2)分離到甲型H1N1流感病毒；(3)雙份血清甲型H1N1流感病毒的特異性抗體水平呈4倍或4倍以上升高。本研究206例患者全部經咽拭子rt-PCR檢查陽性，206例患者女性占33.5%，男性占66.5%，與文獻報道男性患者占73.1%近似[3]，與季節性流感不同的是本組患者發病年齡主要以10～30歲青少年為主，考慮與此年齡段患者群體活動較多，易導致甲型H1N1流感病毒傳播有關。

人體內存在20余種轉氨酶，ALT和AST常用于診斷肝膽疾病，AST常用于檢測心肌損傷。肝臟ALT與AST活力分別是血清酶活力的2 850倍和7 100倍[4]。肝臟ALT主要存在于細胞質內，當細胞膜受損時易于釋放出來；AST主要存在于線粒體內，不如ALT易于釋出，在肝臟損傷嚴重，線粒體破壞時血清AST升高[5]。病毒性肝炎、中毒性肝炎、充血性心力衰竭、傳染性單核細胞增多癥等均可引起轉氨酶增高。本組206例患者中37例患者(17.9%)ALT升高(>40 U/L)，91例(44.2%)患者AST升高(>40 U/L)，與國外文獻報道的26.3%甲型H1N1流感患者ALT升高，35.7%患者AST升高不同[6]。本組甲型H1N1流感患者危重癥組ALT、AST明顯高于重癥組及輕癥組，差異顯著。國內外文獻報道AST重癥組與輕癥組比較差異顯著，而重癥組與輕癥組ALT比較差異不明顯[7-8]，本研究結果與其不一致。我們考慮ALT、AST升高的可能原因:(1)甲型H1N1流感病毒侵入呼吸道上皮細胞，造成呼吸道黏膜炎癥、水腫，患者病理檢查可見彌漫性肺損傷、透明膜形成等[9]，重癥、危重癥患者通氣功能、換氣功能下降，血氧濃度降低，肝組織缺氧，導致肝細胞損傷，ALT、AST釋放入血；(2)甲型H1N1流感病毒感染后引起機體炎性反應，導致白介素2，白介素6，白介素10，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，干擾素-α(IFN-α)等細胞因子分泌增加[10-12]，細胞因子在對抗病毒感染中可以發揮重要作用，但是這些細胞因子可以進一步激活多形核巨噬細胞、內皮細胞，釋放氧自由基、脂質代謝產物、溶酶體的炎性遞質，多種細胞因子及炎性遞質隨血運循環到肝臟也可以介導肝損傷，從而造成ALT、AST升高。(3)流感病毒特異性CD8+T細胞介導的免疫性肝損傷，造成轉氨酶升高。目前研究表明甲型H1N1流感病毒感染后，肝內可以檢測到流感病毒特異性CD8+T細胞聚集，氣道內CD8+T細胞峰值與肝內發生炎性區域數量具有一致性，隨著氣道內流感病毒特異性CD8+T細胞數量的增加與減少，血清轉氨酶也逐漸升高與降低[13]。

AST在心肌內活力是血清酶活力的7 800倍[4]，本組91例AST增高是否因甲型H1N1流感病毒造成心肌損傷引起值得討論。分析全部患者的CK，危重癥組、重癥組與輕癥組三組患者血清CK比較差異不明顯。危重癥組血清CK-MB高于重癥組與輕癥組。CK-MB除存在于心肌外，骨骼肌、肺、腎等組織液中亦少量含有，一般認為血清CK-MB/CK≥6%是心肌損傷的標志，骨骼肌損傷時多<5%。甲型H1N1流感可以造成部分患者心肌損傷國內已有文獻報道[14]，本組206例患者中有10例(4.9%)CK-MB升高(>40 U/L)且CK-MB/CK≥6%(其中危重癥組4例，重癥組5例，輕癥組1例)，考慮CK-MB升高由甲型H1N1流感病毒造成心肌損傷所致。Spearman相關分析顯示AST與ALT及CK-MB均為正相關，表明部分甲型H1N1流感患者血清AST升高是心肌損傷所致，但血清AST與ALT的相關性(r=0.443)高于與CK-MB的相關性(r=0.205)，說明多數患者AST與ALT的升高是同源性的，都來源于肝臟，少數患者血清AST升高與心肌損傷有關。

Spearman相關分析顯示血清ALT、AST水平與甲型H1N1流感患者危重程度成正相關(r=0.265、0.479，P=0.000)，國外研究得出了同樣結果[8]。因此在救治甲型H1N1流感患者過程中監測血清ALT、AST改變是指導治療、判斷病情輕重的有效指標之一。

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