鹽酸埃克替尼治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

蘇曉妹，劉 楨，朱亞杰，劉煥義，趙振國，張 濤

表1 鹽酸埃克替尼治療38例NSCLC患者近期療效

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=穩(wěn)定，PD=進(jìn)展，ORR=客觀有效率，DCR=疾病控制率

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是我國甚至世界發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，盡管有手術(shù)、放療、化療等多種手段，但晚期NSCLC患者生存時間仍無法突破1年，近年來分子靶向治療開啟了個體化治療的時代，以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)上市后EGFR突變患者的總生存期延長1倍[1]，鹽酸埃克替尼是中國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥，以其在療效上非劣效于吉非替尼且安全性更好批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[2]，本研究選擇晚期NSCLC患者，經(jīng)EGFR突變檢測陽性后接受鹽酸埃克替尼治療，分析其療效、無疾病進(jìn)展生存期(PFS)、不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年10月—2012年4月中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤診治中心收治的EGFR突變的晚期NSCLC患者38例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)診斷為ⅢB期、Ⅳ期NSCLC；(3)1個或多個化療方案失敗，既往接受過手術(shù)或放療等治療手段；(4)功能狀態(tài)評分(PS評分)為0～3分，(5)有按RECIST標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。其中男6例，女32例；腺癌36例，鱗癌2例；合并胸腔積液19例，骨轉(zhuǎn)移15例，肺內(nèi)播散11例，腦轉(zhuǎn)移5例。

1.2 治療方法 患者化療失敗后口服鹽酸埃克替尼(凱美納，浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司，125 mg/片)，125 mg/次，3次/d，直至病情進(jìn)展或患者不能耐受不良反應(yīng)，服藥后每周檢查咳嗽、氣短、咯血、疼痛、飲食、睡眠、體力等癥狀改善情況，服藥期間禁用其他抗腫瘤治療。1個月后行CT、腫瘤標(biāo)志物等全面檢查，評價療效及不良反應(yīng)，之后每兩個月行全面復(fù)查。

1.3 療效評價與不良反應(yīng) 近期療效：按實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評定，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD) 和進(jìn)展(PD)[3]。以CR+PR為客觀有效率(ORR)，CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。PFS指服藥至疾病進(jìn)展時間。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版(NCI-CTC 3.0)，分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，采用Kaplan-Meier法畫生存曲線，F(xiàn)isher確切概率法；多因素分析采用Cox多因素分析，計算風(fēng)險比(HR)、95%可信區(qū)間(CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 患者入組后隨訪至2013年6月，5例死亡，其余無失訪。38例患者中，1例達(dá)到CR，為女性腺癌，不吸煙，PS評分2分，無肺外轉(zhuǎn)移。服藥3個月后1例出現(xiàn)PD，為男性腺癌，不吸煙，PS評分2分，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移(見表1)。

2.2 PFS 38例患者中位PFS為10個月〔95%CI(8.91,11.09)，見圖1〕。女性患者中位PFS為10個月〔95%CI(8.34，11.66)〕，男性患者中位PFS為6個月〔95%CI(1.20,10.80)〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。Cox多因素分析顯示，性別、吸煙、病理類型、年齡、PS評分、分期、既往化療史、有無皮疹與PFS均無相關(guān)性(見表2)。

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)有皮疹24例(63.2%)，其中Ⅰ度19例，Ⅱ度4例，Ⅲ度1例。腹瀉11例(28.9%)，均為Ⅰ～Ⅱ度。輕度白細(xì)胞計數(shù)下降6例(15.8%)，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高4例(10.5%)，惡心嘔吐4例(10.5%)，均為Ⅰ度，且對癥處理后均自行緩解，38例患者無一例因不良反應(yīng)停藥。

圖1 38例患者生存曲線

Figure1 Kaplan-Meier curves of progression-free survival for 38 patients

表2 影響NSCLC患者PFS的因素Cox回歸分析

Table2 Cox regression analysis of influential factors on PFS in patients with NSCLC

HR(95%CI)P值性別0081 女1 男387(085，1776)吸煙0561 否1 是064(014，292)病理類型0497 腺癌1 鱗癌180(033，984)年齡(歲) <551 55～65107(037，313)0897 >65155(048，504)0463PS評分(分) 0～11 2068(022，216)0517 3～4051(007，357)0494分期0938 ⅢB期1 Ⅳ期096(035，264)既往化療史0925 一線化療史1 二線及以上化療史096(040，232)皮疹0810 有1 無088(032，241)

注：PS評分=功能狀態(tài)評分

3 討論

肺癌以其高發(fā)病率、高病死率居于癌癥之首，近10年來，肺癌化療的療效并未取得突破性進(jìn)展，EGFR-TKI使NSCLC患者生存期顯著延長[4]。EGFR是一種廣泛分布于人各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白[5]，是HER/ErbB家族成員之一，該家族包括HER1(EGFR)、HER2、HER3和HER4。EGFR-TKI作用于受體胞內(nèi)區(qū)，能競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合，通過抑制EGFR自身磷酸化而阻止傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼和鹽酸埃克替尼，鹽酸埃克替尼是我國完全擁有知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥，和其他兩種藥物相比，臨床應(yīng)用時間尚短。孫燕院士牽頭的ICOGEN研究顯示，鹽酸埃克替尼不劣于吉非替尼，治療NSCLC患者PFS較吉非替尼延長35.3%，治療EGFR突變型的NSCLC患者PFS較吉非替尼延長24.5%，在次要終點指標(biāo)總生存期(OS)、疾病進(jìn)展時間(TTP)、ORR、DCR上與吉非替尼相當(dāng)，且鹽酸埃克替尼在安全性上優(yōu)于吉非替尼[6-7]，費(fèi)用上更便宜，因此鹽酸埃克替尼以其優(yōu)勢給中國患者帶來了更多的希望。自2011年鹽酸埃克替尼應(yīng)用于臨床后，國內(nèi)逐漸開始對鹽酸埃克替尼的初步臨床應(yīng)用進(jìn)行一些報道。

IPASS研究是一項具備里程碑意義的亞洲多中心臨床研究，其亞組分析顯示，吉非替尼治療EGFR突變的NSCLC亞洲患者ORR達(dá)71.2%，而EGFR無突變NSCLC患者ORR僅為1.1%[8-9]，因此本文選擇38例EGFR突變的NSCLC患者接受鹽酸埃克替尼治療，3個月后評價ORR為71.1%，DCR為97.4%，與吉非替尼療效相當(dāng)[10]，38例患者中位PFS為10個月〔95%CI(8.91，11.09)〕，Cox回歸分析不同因素對PFS影響顯示，性別、吸煙、病理類型為腺癌或鱗癌、年齡、PS評分、分期、既往化療史、有無皮疹均對PFS無明顯影響。現(xiàn)多數(shù)研究未選擇PS評分3～4分的患者，本文中有4例PS評分3分的患者中位PFS為9個月，且不良反應(yīng)能耐受，因此PS評分差的EGFR突變的NSCLC患者鹽酸埃克替尼不失為一種選擇，但此類型患者樣本量小，需大樣本的研究進(jìn)一步驗證。

近期研究表明，鹽酸埃克替尼有良好的安全性[11]，本研究中主要的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，多為Ⅰ～Ⅱ度，且無一例因不良反應(yīng)停藥，其中有輕度白細(xì)胞計數(shù)下降6例，均為多次化療患者，可能與患者多次化療后骨髓造血功能受損有關(guān)，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)。

綜上所述，對于化療失敗的EGFR突變陽性的晚期NSCLC，鹽酸埃克替尼有較好的療效及PFS，其臨床數(shù)據(jù)與國外靶向藥物相當(dāng)，且安全性高，價格更為便宜，值得臨床推廣。

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