替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效觀察

孔 曼 裴文仲 楊建東

(首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 101149)

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤，多數(shù)患者起病隱匿，早期癥狀不典型，加之缺乏有效的大規(guī)模篩查方式和手段，其早期診斷率低，其中約50%的胃癌患者在確診時(shí)已發(fā)生腫瘤的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，喪失了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，能夠行胃癌根治術(shù)的患者也有約50%出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］。以化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)為主的綜合治療是進(jìn)展期胃癌的重要治療手段［2］。目前，進(jìn)展期胃癌的化療多采用含5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物的聯(lián)合方案，臨床研究［3］報(bào)道的臨床有效率各有差異，缺乏規(guī)范的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方案。因此探索高效、低毒的新的聯(lián)合治療方案已成為進(jìn)展期胃癌治療的研究熱點(diǎn)。筆者進(jìn)行了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的療效及不良反應(yīng)研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科于2010年5月至2011年7月收治的進(jìn)展期胃癌患者52例，其中男性31例，女性21例;年齡38～71歲，中位年齡55.5歲。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①有明確的病理診斷及分期，沒有第二原發(fā)腫瘤;②有可客觀測(cè)量的腫瘤病灶(CT或MRI病灶≥1 cm×1 cm，體格檢查病灶≥2 cm×1 cm);③未接受過化療或術(shù)后輔助化療結(jié)束超過6個(gè)月;④一般狀況可耐受化療，KPS(Karnofsky)評(píng)分≥60分，生存期預(yù)計(jì)≥3個(gè)月;⑤化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無明顯化療禁忌證，并均取得患者知情同意。

1.3 治療藥物及方案

治療藥物:奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào):000337)，替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批號(hào):080802)。

治療方案:21 d為1個(gè)治療周期，第1～14天替吉奧膠囊80 mg·m－2·d－1，分 2 次口服，第 15～21天停藥。治療周期第1天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg·m－2。治療4個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。腫瘤進(jìn)展改用其他化療方案。

1.4 劑量調(diào)整及停藥指征

出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)毒性和(或)非血液學(xué)毒性時(shí)，需進(jìn)行劑量調(diào)整。多系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，根據(jù)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥。

1.5 觀察項(xiàng)目

1)實(shí)驗(yàn)室檢查:治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物及心電圖檢查。治療期間每周查血常規(guī)1～2次。

2)影像學(xué)檢查 :治療前1周內(nèi)完成與腫瘤療效評(píng)價(jià)有關(guān)的影像學(xué)檢查，如CT或MRI，4個(gè)周期化療后復(fù)查影像學(xué)檢查評(píng)定療效。

1.6 觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)

1)療效評(píng)價(jià):所有患者至少完成4個(gè)周期治療，治療后評(píng)價(jià)療效。根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)［4］進(jìn)行客觀療效的判定，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:完全緩解(complete response，CR):所有靶病灶消失;部分緩解(partial response，PR):靶病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%;病變穩(wěn)定(stable disease，SD):介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間;病變進(jìn)展(progression disease，PD):靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較增加20%，或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率。

2)不良反應(yīng)評(píng)價(jià):化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照世界衛(wèi)生組織(WHO，1998年)抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)和分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0級(jí)～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

52例患者均完成4周期化療并參加療效評(píng)定，近期療效評(píng)價(jià)如下，CR 0例，PR 23例，SD 17例，PD 12例，有效率(CR+PR)為44.2%(23/52)，臨床獲益率(CR+PR+SD)為76.9%(40/52)。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性，且多為Ⅰ～Ⅱ度，不影響治療，詳見表1。骨髓抑制較常見，主要為中性粒細(xì)胞減少、貧血，其中白細(xì)胞減低發(fā)生率為63.5%，胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)發(fā)生率為42.3%;外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為51.9%，表現(xiàn)為肢端感覺異常，遇冷會(huì)激發(fā)，治療停止后癥狀可逐漸改善。全組無1例患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療，全組無治療相關(guān)性死亡者。

表1 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌患者不良反應(yīng)Tab.1 The list of side effects of oxaliplatin combined with S1 capsule in the treatment of 52 cases of advanced gastric cancer

3 討論

進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)占整個(gè)胃癌發(fā)病率的60%～80%，常伴淋巴轉(zhuǎn)移、血行播散、腹膜轉(zhuǎn)移或直接浸潤(rùn)擴(kuò)散。多數(shù)患者確診時(shí)已無法進(jìn)行手術(shù)治療，預(yù)后較差，未治療者中位生存期只有3～5個(gè)月，化療作為姑息性治療方案，可延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者的生存期，有效提高患者生活質(zhì)量［5］。我國胃癌年發(fā)病率約為60/10萬，病死率約30/10萬，居惡性腫瘤死因的第2位，且呈逐年上升趨勢(shì)［6］。目前，由于進(jìn)展期胃癌治療仍缺乏有效的、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如何合理聯(lián)合應(yīng)用化療藥物、提高療效、延長(zhǎng)生存期、控制不良反應(yīng)及提高患者生活質(zhì)量是目前胃癌治療臨床研究的熱點(diǎn)［7-8］。

以5－氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎(chǔ)的化療有效延長(zhǎng)了患者的生存期，也確定了氟尿嘧啶類藥物在進(jìn)展期胃癌治療中的重要地位。由于5-Fu是一種細(xì)胞S期特異性藥物，其藥效作用表現(xiàn)為時(shí)間依賴性，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，為維持5-Fu的有效血藥濃度，需要持續(xù)靜脈滴注，不僅臨床應(yīng)用極不方便，而且還易引發(fā)藥物外滲、藥物性靜脈炎以及靜脈血栓形成等危險(xiǎn)［9］。

替吉奧，又稱為S-1，1995年在日本研發(fā)上市，為口服氟尿嘧啶類抗癌藥，2004年被推薦聯(lián)合順鉑作為胃癌治療的基本方案。目前在日本，S-1已先后被批準(zhǔn)使用于進(jìn)展期胃癌、進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤等疾病的治療，已成為治療胃癌的首選藥物，單藥總有效率達(dá)44%，1年生存率達(dá)36%［10］。S-1是由替加氟(FT-207)、吉美嘧啶CDPH和奧替拉西鉀(OXO)以1∶0.4∶1 摩爾比組成的復(fù)方膠囊。研究［11-13］表明，替加氟為5-Fu的前體衍生物，生物利用度好，在體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為5-Fu，化療指數(shù)為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/7～1/4，提高了抗腫瘤活性。CDHP是5-Fu降解代謝的關(guān)鍵酶二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的抑制劑，可阻止5-Fu在體內(nèi)過快分解代謝，長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的、較高的血藥濃度，從而增強(qiáng)5-Fu的抗腫瘤活性，其半衰期為(13.1±3.1)h，平均滯留時(shí)間為(13.2±1.7)h，與5-Fu持續(xù)靜脈輸注的效果相似，同時(shí)減少其代謝產(chǎn)物F-β－丙氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒性、心臟毒性和手足綜合征。OXO口服給藥后主要分布在小腸與大腸，有效保護(hù)腸黏膜，通過抑制消化道內(nèi)的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORPT)來阻止5-Fu磷酸化，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)的主要原因，因此大幅降低了5-Fu所引起的胃腸道毒性，特別是腹瀉的發(fā)生。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類化合物，作用機(jī)制與其他鉑類相似，主要是通過鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，其抑制DNA的作用更為強(qiáng)烈，且結(jié)合速度較順鉑和卡鉑快10倍以上，結(jié)合更牢固，細(xì)胞毒作用更強(qiáng)［14-15］。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)［16］均表明，奧沙利鉑具有更廣譜的抗腫瘤活性，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑的不良反應(yīng)較輕，消化道毒性和腎毒性均低于順鉑，主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為感覺遲鈍、異常，并隨著累積劑量增加而加重，不良反應(yīng)在停藥后可逐漸恢復(fù)［17］。

由于S-1和奧沙利鉑作用靶點(diǎn)和機(jī)制不同，兩藥具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)無疊加效應(yīng)。本研究表明替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效肯定，不良反應(yīng)輕微，均為I～Ⅱ度，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、外周神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)，入組病例均能耐受，不影響治療，且口服替吉奧膠囊可以縮短住院時(shí)間，在實(shí)際臨床應(yīng)用中有一定的優(yōu)越性。該治療方案值得進(jìn)一步的臨床推廣研究和應(yīng)用。

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