MAPK通路和異氟醚吸入麻醉藥的心肌保護

王棟　董先杰

【關鍵詞】 心肌缺血異氟醚；MAPK通路心肌保護

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.108 文章編號：1004-7484（2013）-09-4881-02

隨著人民生活水平的提高和老齡化社會的到來，冠心病的發(fā)病率呈上升的趨勢。而且冠心病人術后的心肌缺血是麻醉與手術的常見并發(fā)癥。對于冠心病人的麻醉重點在于維持心肌的供/需平衡，提高心肌的供氧。因此預防心肌細胞缺氧是預防心肌缺血的關鍵。異氟烷是臨床上常用的吸入性麻醉藥。異氟烷能提供與缺血性預處理像是保護作用，通過抑制心肌的損傷，從而達到明顯提高心肌抗缺血能力，已成為預防心肌缺血的重要方法之一。本文對MAPK信號通路的生物學特性及調控在缺血預處理中的人作用，以及與吸入性麻醉藥異氟醚的心肌保護作用的關系作綜述。

1 MAPK信號通路的生物學特性

MAPKS是哺乳動物內廣泛存在的一類絲/蘇裂原活化蛋白激酶，絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）對細胞內信號傳導非常重要，在調控神經系統可塑性和炎性反應中發(fā)揮著重要的作用。MAPKs家族是細胞外信號調節(jié)激酶（ERK），p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）組成組織和神經損傷后它們通過特定的細胞內機制增強疼痛的敏感性。MAPK信號系統被激活后通過磷酸化核轉錄因子、細胞骨架蛋白及酶類等，參與炎癥反應、細胞增殖、分化、轉化及凋亡的調節(jié)[1]。

2 MAPK信號通路主要途徑

2.1 ERK（extracelluar singal-regulated kinase）信號通路 在哺乳動物中與ERK相關的細胞內信號傳導途徑是公認的經典MAPK信號傳導途徑。細胞因子受體、部分受體絡氨酸激酶和G蛋白偶聯的受體都可以激活ERK信號傳導路徑，PKC的同工酶的調節(jié)作用具有細胞特異性，可以激活ERK信號傳道路徑。

2.2 p38MAPK信號通路 被磷酸化激活后，活化后的p38MAPK通過調控下游的多種酶和轉錄因子的基因表達活性，對細胞的功能進行調節(jié)：一方面給在胞質中，激活一系列其他蛋白激酶，發(fā)揮其調節(jié)作用；同時在細胞質中使細胞骨架成分磷酸化；它還能進入細胞核，通過磷酸化轉錄因子，調控基因的表達。通過以上作用方式，達到了促進細胞凋亡，參與炎癥反應，參與缺血再灌注損傷，促使細胞表型分化，同時還參與惡性腫瘤的發(fā)生。

2.3 JNK信號通路 JNK家族屬保守性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛作用于細胞分化、細胞凋亡、應激反應及多種疾病的發(fā)生發(fā)展，是介于正常與疾病狀態(tài)時細胞的一個重要調節(jié)靶點[2]。多種刺激信號都可以活化JNK，包括生長因子、細胞因子和生長環(huán)境等等。JNK的活化過程是通過氨基末端殘基磷酸化引起的，被激活后轉移到細胞質中。JNK的調節(jié)主要有兩種不同機制，一是識別MKKK和MKK以及MKK和MPAK之間的序列；還有是支架蛋白使MKKK-MKK-MPAK的模塊組裝成模塊復合物。調節(jié)因子包括上游調節(jié)因子、下游調節(jié)因子和支架蛋白。JNK被活化和磷酸化后，作為調節(jié)劑調劑底物蛋白的活性。JNK信號轉導通路與ERK、p38等信號通路關系密切，通過細胞外信號和刺激激活JNK而進入細胞體內發(fā)揮生物學效應。因此，JNK也可稱作SAPKc。

3 MAPK信號傳導通路在心肌保護中的作用

無論是通過G蛋白或酪氨酸激酶的活化，都可以激活Raf-MAPK的磷酸化連鎖反應，經過MAPK的核轉位，引起轉錄因子磷酸化，調節(jié)原癌基因、應急蛋白基因的表達，促進有關蛋白質合成增加，完成對細胞外刺激的反應[3]。p38MAPK作為一種蛋白激酶主要存在于胞漿中，它是從細胞的表面接收信號，然后把信號傳遞到細胞中心。當機體在炎癥、細胞因子、紫外線、熱休克等的刺激下，細胞發(fā)生反應，主要的反應包括炎癥反應和凋亡反應，從而影響細胞的增殖、分化、凋亡和遷移的生命過程。p38MAPK就是參與了這一過程，參與了細胞缺血再灌注損傷的過程。p38MAPK在炎性因子的刺激下，誘導巨噬細胞活化以及促使細胞凋亡等途徑，來活化其信號通路。同時它還可以促使腫瘤壞死因子的合成來起到作用。ERK的激活可能是缺氧預處理延遲保護機制中細胞信號傳遞的重要環(huán)節(jié)，p38MAPK可能只是A/R過程中一個致損傷的參與因素，預處理抑制隨后持續(xù)缺氧階段p38MAPK激活則可能是其保護機制的一個環(huán)節(jié)[4]。

4 MAPK信號傳導通路與異氟醚的心肌保護作用

大量的研究指出，吸入性麻醉藥異氟醚對心肌缺血有保護作用。目前研究認為，吸入麻醉藥異氟醚可能是通過以下幾條途徑發(fā)揮預處理效應[5]。缺血再灌注損傷通過激活在正常細胞內存在的激酶信號系統，例如磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B，細胞外信號調節(jié)激酶（ERK），p38MAPK等。激活后的激酶抑制了細胞的凋亡。首先包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族活化，如p38、Jc-jun氨基末端激酶（JNK）、細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、熱休克蛋白（HSP）一27[6]。研究表明，p38MAPK在心肌缺血再灌注損傷的病理生理變化中起著有害作用，抑制其活性可降低心肌損傷產生保護作用。最低肺泡有效濃度（MAC）是衡量麻醉藥效能強度的指標，也是監(jiān)測病人麻醉深度的基礎。最低肺泡有效濃度（MAC）是公認的評價吸人麻醉藥效價強度的主要指標，也是探討吸人全身麻醉藥作用部位和作用機制的手段之一。

綜上所述，MAPK通路的激活在異氟醚對心肌的保護作用中起著重要的作用。

參考文獻

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[2] 余煒永，黃光英，張明敏.MAPK級聯通路與病理性疼痛的中樞敏感化[J].中西醫(yī)結合研究，2011，3（5）：249-252.

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[6] 薛慶生，于布為.吸入麻醉藥心肌保護作用從基礎研究到臨床實踐[J].上海醫(yī)學，2010，33（2）：116-119.