化妝品美白添加劑的研究現狀

劉光榮

據不完全統計，到2015年，全球皮膚美白市場規模將達到70億歐元，全球40%的人群在使用皮膚美白產品。其中美白產品的主要消費者分布于亞洲及中東地區，而針對于亞洲最大的皮膚美白市場來說，到2012年美白市場規模已達到14億歐元。近年來，日本各化妝品公司尤其日本的5大化妝品公司（資生堂、花王、鐘紡、高絲、波拉）仍在不斷投入大量的資金來研究、開發新的美白產品。在韓國，皮膚美白型化妝品約占化妝品行業總市場份額的50%，其銷售量每年大約為150萬美元，由于美白型化妝品的有效成分為各種美白劑，因此韓國皮膚美白劑的開發及市場銷售也相當可觀。據市場分析，80%的亞洲女性對美白表現出強烈的渴望，在中國香港、馬來西亞、菲律賓和韓國，每10位女性就有4位在使用美白產品。因此，明亮均勻膚色已成為女性關注的焦點，越來越多的人群渴望擁有健康的肌膚。

中國美白淡斑文化有著悠久的歷史，最早見于隋朝·巢元方的《諸病源候論》，其中有關"面皮干"的描述極為詳實。但我國由于受近代科技發展水平的限制，使得真正在生物理論上對美白劑的研究仍處于起步階段，近年來由于國民經濟的飛速發展，人們生活質量的極大提高，公眾對美白化妝品的需求每年成倍地增長，對皮膚美白基礎理論的研究也日益顯示出重要性。

黑色素形成機理

皮膚的顏色取決于黑色素的含量及分布。在皮膚表皮基底層存在黑素細胞，黑素細胞屬腺細胞，表面呈樹狀突起，一直延伸至四周的角質細胞，樹狀突起以一定的比例與角質形成細胞構成一個表皮黑素單位。在表皮黑素單位中，黑素細胞與角質形成細胞之間互相影響，尤其是角質形成細胞可通過接觸及分泌堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、內皮素（ET一1）、神經細胞生長因子（NGF）、白介素1（IL一1）、白介素6（IL一6）、腫瘤壞死因子（TNF）等對黑素細胞的形態、結構和功能產生明顯影響。角質細胞細胞質中含黑素小體，內含酪氨酸酶（Tyrosinase， TYR），受紫外線、情緒、壓力等因素刺激，TYR得以活化并在O2的幫助下與血液中的酪氨酸（Tyrosine，Tyr）發生反應產生灰色的多巴（DOPA），繼而生成黑灰色的多巴醌（DQ），又通過不同途徑進一步氧化催化、聚合形成黑色素顆粒，其在細胞代謝的層層推動下，被轉移至肌膚表層，不能被及時代謝，于是使皮膚發黑或者逐漸積累、沉淀，形成色斑，具體合成途徑如圖1。

如圖1可明確皮膚黑色素合成的主要步驟為：酪氨酸的攝取及分布，酪氨酸酶、多巴色素互變酶（TRP-2）、二羥基吲哚酸 （DHICA）、氧化酶（TRP-1）的合成及活性，黑素體儲存黑色素及通過黑素細胞樹突將黑色素顆粒轉運到角朊細胞，角朊細胞中的黑色素顆粒隨表皮細胞移動，伴隨角質層的脫落而排出。

主流美白產品機理

1. 抑制酪氨酸酶活性

酪氨酸酶在黑色素形成過程中主要限速酶。通過抑制酪氨酸酶的活性，則可以有效抑制黑色素的生成。從酪氨酸向多巴轉化和多巴向多巴醌轉化過程中，都是由酪氨酸酶催化進行的，酪氨酸酶直接控制著黑色素合成的起始及速度，決定了后續步驟是否能夠進行下去。當各種因素作用于酪氨酸酶使其活性升高時，黑色素合成增多，當酪氨酸酶活性被抑制時，黑色素合成減少。

當前化妝品市場上的美白產品，幾乎絕大多數以酪氨酸酶抑制劑為主。依據抑制機理的不同，可將該類化合物分為兩類：一是酪氨酸酶的破壞型抑制；就是尋求某種美白劑，使該美白劑直接對酪氨酸酶進行修飾、改性，使之失去對黑色素前體—酪氨酸的作用，從而達到抑制黑色素形成的目的。二是酪氨酸酶的非破壞型抑制。即不對酪氨酸酶本身進行修飾、改性，而是通過抑制酪氨酸酶的合成或取代酪氨酸酶的作用底物，從而達到抑制黑色素形成的目的。常用的酪氨酸酶抑制劑有：熊果苷能夠在不具備黑色素細胞毒性的濃度范圍內抑制酪氨酸酶的活性，阻斷多巴的合成，從而抑制黑色素的生成；黃芩、虎杖和地榆等中草藥提取物能不同程度地抑制細胞增殖，對細胞內酪氨酸酶活性有明顯抑制作用，能明顯減少細胞內黑色素的含量。

2. 抑制酪氨酸酶糖化

酪氨酸酶從內質網出來到達高爾基體進行糖化加工， 然后依次經過高爾基體順面、高爾基體反面、反面高爾基網， 由運轉囊泡攜帶經過早期內質體，到達黑素小體。抑制酪氨酸酶的糖化作用，可使得酪氨酸酶無法從內網運送到黑素小體內，如氨基葡萄糖、軟骨糖氨和衣霉素等。

3. 還原黑色素

阻斷二羥基吲哚（DHI）聚合為黑色素。近年來，此類典型的抑制劑維生素C （Ascorbic acid），又稱為抗壞血酸，是著名的抗氧化劑，其能將多巴醌還原為多巴，阻斷黑色素生成的氧化鏈，從而抑制黑色素的形成。

維生素C溶于水，皮膚吸收性差，在空氣中極不穩定，易氧化變色。因此，其衍生物是化妝品美白劑的研究重點，常用的有維生素C磷酯鎂、維生素C棕櫚酸酯等。

4. 抑制黑色素顆粒轉移至角朊細胞

維A酸、煙酰胺、大豆胰蛋白酶抑制劑（STI）等可抑制黑色素顆粒轉移至角質形成細胞，減少色素沉著。低聚原花青素是純天然、水溶性的，可將黑色素的鄰苯二醌結構還原成酚型結構，使色素褪色；可抑制因蛋白質氨基和核酸氨基發生的美拉德反應，從而抑制了脂褐素的形成；可與維生素Vc或VE之間起協同效應。低聚原花青素的這些特征使其在美白化妝品中占有重要地位。

5.加速角朊細胞中黑色素向角質層轉移；軟化角質層和加速角質層脫落

亞油酸、低濃度的α-羥酸（酸奶中的乳酸、甘蔗汁中的羥乙酸等）能促進角質細胞脫落，基底層細胞的更新，重塑表皮并減少色素沉積。

煙酰胺能降低黑色素向表皮細胞轉移，同時調節表皮細胞向皮膚表面移動，加快含黑色素較多的細胞的脫落。而竹葉提取物能促進表皮細胞增殖，從源頭保證及時補充脫落的表皮細胞，移動過程中還會合成強化皮膚功能的屏障脂質，提高皮膚保濕性。

6. 抑制內皮素與黑色素受體結合

內皮素拮抗劑通過競爭性抑制內皮素和黑色素細胞膜受體的結合，使得因紫外輻射產生的黑色素細胞減少。

由于內皮素拮抗劑作為新型美白劑的研究尚處于起步階段，因此相關研究報道較少，但由于其高效、快速、安全的美白作用，有文獻報道該類抑制劑的抑制速度是一般酪氨酸酶抑制劑的4倍，因此對其研究將越來越被人們所重視。

新型美白劑的開發

1.四肽PKEK （Pro-Lys-Glu-Lys）

通過體內外研究，四肽PKEK （Pro-LysGlu-Lys）具有使皮膚變白的功效。通過作用于人角質形成細胞可顯著降低UVB誘導的白介素IL-6，IL-8和TNF-α的mRNA表達，最重要是可降低POMC基因的表達。27名日本婦女每日兩次于臉部涂抹只含有SAP和PKEK+SAP兩種樣品，8周后PKEK+SAP樣品可大幅度減少面部皮膚色素沉著。因為PKEK可減少UVB誘導的皮膚色素沉著。

2. 十一碳烯酰基二肽衍生物

十一碳烯酰基二肽衍生物具有美白功效，其可作為α-促黑素細胞激素（α-MSH）的受體MC1R的拮抗劑，抑制細胞中黑色素生成。傳統的MC1R拮抗劑具有美白作用同時，可引起皮膚炎癥反應。十一碳烯酰基二肽衍生物不但不會引起炎癥反應，還可抑制由紫外線引起的炎癥反應。另外，還可以抑制內皮素的刺激，由于十一碳烯酰基二肽衍生物可抑制下游MC1R和內皮素B型受體的交叉反應，且抑制此反應對人體無毒害。

3. 雞蛋殼膜水解物（ESMH）

文獻報道，將雞蛋殼膜水解物（ESMH）進行美白肌膚，促進傷口愈合，和防紫外線的功效檢測。將ESMH純化為三組分子量（組分I：餾分ESMH II：3 kDa的10kDa的ESMH，第三組分：在下面的3kDa ESMH的10kDa以上）。其結果是，所有的ESMHs均顯示超過90%的蛋白質含量。HaCaT細胞傷口愈合實驗表明，組分I略優于其它。在實驗中，通過抑制酪氨酸酶和L-3，A-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）氧化來驗證的L-DOPA的美白效果，所有ESMH組分與熊果苷具有相似美白功效。在B16-F1黑色素瘤細胞中抑制黑色素的生成，組分I顯示出較高的抑制效果。保護皮膚免受紫外線中，使用HaCaT細胞在實驗進行測定，所有的組分速度比對照細胞呈現較高的活力。總之，這項研究證實，ESMHs的皮膚美白、傷口愈合、防紫外線等效果取決于樣品分子量。

小結

目前，市場上美白劑的機理仍然是黑色素合成過程中的各個環節的傳統抑制途徑，這與3～5年前基本相似，但在原料使用上不斷尋求突破，無論是合成美白劑還是天然美白劑，特點就是在保證功效的前提下規避經典美白劑的副作用，如不穩定性、刺激性等。國內在美白劑的研究與開發上明顯落后于美、日、歐，在新品開發上基本是跟著國外公司走，有關新品美白活性劑的專利很少。只有加大美白劑研究，并開發新型美白劑產品，才可能改變目前國外品牌主導中國美白市場的局面。

參考文獻：

[1] Krasagakis K，Garbe C，Eberle J.Tumour necrosis factors and severaI interleukins inhibt the Growth and modulate the antigen expression of normal human melanocytes in vitro [J]. Arch Dematol Res，1995，287（3—4）：259—265.

[2] Swope V B，Nedrano E E，Snalara D.Long—term promliferation of human melanocytes is supported by the physiologic mitogens alpha-melanotropin，endothelin—l，and basicfibroblast growth factor[J].Exp Cell Res，1995，217（2）：452—459.

[3] YAMAGUCHIY， BRENNER M，HEARING VJ.The regulation of skin pigmentation[J]. J BoilChem， 2007， 282（38）： 27557-27561.

[4] 張建友，方艷燕，吳曉琴，等.天然活性美白化妝品研究現狀及發展前景[J].精細化工， 2008， 25（1）： 72-76.

[5] 姜玉蘭，樸惠善.甘草與桑葉等對皮膚美白作用的研究進展[J].時珍國醫國藥，2006，17（8）：1572—1 574.

[6] 鄢又玉，趙春芳，李三杰，余龍江. 美白護膚品作用機理及配方研發設計. 日用化學工藝，2009，39（6）：423-427.

[7] 林春梅，張小東，管洪義.美白化妝品原料的開發及其祛斑美白機制[J].職業與健康，2003，（8）：98—99.

[8] 段玉清，謝筆鈞. 原花青素在化妝品領域的研究與開發現狀. 香料香精化妝品，2002，（6）：23—26.[9] 鄒鵬飛，劉志河，路萬成，邵 茜，孫本平，胡素文. 膚色調控系統和美白產品設計. 日用化學品科學，2011，34（12）：13-15

[10] 傅國強，馬鵬程，吳勤學.21 味中藥乙醇提取物的超氧化物歧化酶樣活性的研究[J].中國麻風皮膚病雜志，2006，22（2）：134-136.

[11] Sanchez-Ferrer A，Rodriguez-Lopez JN，Garcia-Canovas F，et al .Tyrosinase： acom prehensive review of it smechanism [J ]. BBA，1995，1247： 1-11

[12]Alessandra Marini， Mike Farwick， Susanne Grether-Beck，et al.Modulation of skin pigmentation by the tetrapeptide PKEK： in vitro and in vivo evidence for skin whitening effects[J].Experimental Dermatology， 21， 140-146 141

[13]UNDECENOYL DIPEPTIDE DERIVATIVES， AND S KIN WHITENING COSM E TI C COMPOSITION CONTAINING SAME

[14]Effects of Egg Shell Membrane Hydrolysates on Skin Whitening， Wound Healing， and UVProtection

[15]2013年德之馨北京研討會手冊