活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的研究進(jìn)展

黃良文 劉建民 袁淮濤

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州 510405

活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的研究進(jìn)展

黃良文 劉建民 袁淮濤

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州 510405

血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關(guān)，而多數(shù)惡性腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，氣滯血瘀貫穿于腫瘤的各個病理階段及其整個發(fā)病過程。活血化瘀中藥有改善腫瘤患者血瘀狀態(tài)的確切作用，因而其被用于治療惡性腫瘤，并用于抗腫瘤轉(zhuǎn)移，其作用可能機(jī)制在于糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附分子表達(dá)、增強(qiáng)其對化療藥物的敏感性、抑制腫瘤微血管生成等方面。但是，改善患者血瘀狀態(tài)是否能降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率尚存爭議，在某些腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移的某些環(huán)節(jié)上可能有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移作用，對這一問題需要警惕。

活血化瘀法；中藥；抗腫瘤轉(zhuǎn)移

多數(shù)惡性腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，血瘀、血脈不通是腫瘤的主要病機(jī)，氣滯血瘀貫穿于腫瘤的各個病理階段及其整個發(fā)病過程中［1］。基于血瘀證與惡性腫瘤存在密切的關(guān)系，改善患者的血瘀狀態(tài)，有可能起到治療腫瘤的作用，活血化瘀中藥越來越多的被用于臨床治療惡性腫瘤，通過活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀散結(jié)，而達(dá)到止痛、消腫、散結(jié)的作用。近年來，越來越多的研究表明［2-3］，活血化瘀中藥也能有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，而目前在西醫(yī)藥物體系內(nèi)尚未有療效確切的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。因而，如能證實活血化瘀中藥抗腫瘤的轉(zhuǎn)移確切作用，并深入認(rèn)識其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的可能機(jī)制以及抗轉(zhuǎn)移的具體環(huán)節(jié)，則可能給活血化瘀中藥治療惡性腫瘤的帶來廣闊前景。本文概述活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用如下。

1　血瘀證對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

1.1 血瘀證與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)依據(jù)

腫瘤轉(zhuǎn)移在中醫(yī)古典醫(yī)籍中并無確切稱謂，但與腫瘤相類似的記述如“積聚”“石疽”“石瘕”等卻很多。隋代巢元方的《諸病源候論·積聚病諸候》對積聚的病因病理有了一定的論述：“積聚者由陰陽不和，府藏虛弱，受于風(fēng)邪，搏于府藏之氣所為也。諸藏受邪，初末能積聚，留滯不去，乃成積聚。”該文認(rèn)為積聚主要由于正虛感邪所致，又指出積聚之成，一般都有一個漸積成病的過程。

血瘀證與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。中醫(yī)將惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制歸結(jié)為三類：氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚和氣血虧虛，不論何種原因?qū)е履[瘤，大多數(shù)最終與形成瘀血或影響血行有關(guān)，因而，氣滯血瘀被認(rèn)為貫穿于腫瘤的各個病理階段及其整個發(fā)病過程中［1］。《難經(jīng)本義》云：“積蓄也，言血脈不行，蓄積而成病也。”《靈樞·百病始生篇》云：“凝血蘊(yùn)里不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成也。”這些文獻(xiàn)說明血瘀、血脈不通是積聚的主要病機(jī)。

1.2 血瘀證與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)

多數(shù)腫瘤患者有血瘀證的表現(xiàn)，并且血瘀證與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。陳健民等［4］觀察530例癌癥患者，發(fā)現(xiàn)有血瘀證者高達(dá)93.96%，其中伴有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)血瘀證舌脈異常比例大于不伴有腫瘤轉(zhuǎn)移者。吳永生等［5］報道63例不同病理分期胃癌患者血液高凝狀態(tài)指標(biāo)明顯高于健康人，其中有胃癌淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的血小板計數(shù)和血小板聚集率均較無轉(zhuǎn)移者顯著增高。這些現(xiàn)象說明血瘀證也與腫瘤的發(fā)展有明顯的關(guān)聯(lián)［6-7］。血瘀證與血液的高黏狀態(tài)密切相關(guān)，血液高黏狀態(tài)越嚴(yán)重，越易于發(fā)生癌轉(zhuǎn)移［8］。惡性腫瘤患者血液流變學(xué)的改變主要是血液處于濃、黏、聚、集的高黏滯血癥狀態(tài)，血小板和纖維蛋白包裹腫瘤細(xì)胞形成瘤栓，在高凝狀態(tài)下血流緩慢，利于癌細(xì)胞停留在血管壁上，增加了腫瘤細(xì)胞穿過血管壁向組織侵襲并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的機(jī)會；形成的癌栓有利于腫瘤細(xì)胞躲避機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別；血小板產(chǎn)生多種因子有利于在轉(zhuǎn)移部位定植腫瘤細(xì)胞的生長和血管的生成。

雖然多數(shù)研究報道認(rèn)為血液流變學(xué)高黏狀態(tài)是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的因素，但也有一些學(xué)者持不同的觀點。陳培豐等［9］建立血瘀證小鼠肝轉(zhuǎn)移模型并經(jīng)脾接種B16黑色素瘤觀測，結(jié)果提示在血瘀狀態(tài)下腫瘤的肝轉(zhuǎn)移可受到抑制。陳震等［10］給血瘀證大鼠模型經(jīng)脾接種W256癌肉瘤，觀察發(fā)現(xiàn)在血瘀狀態(tài)下肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯降低。這些報道提示血瘀證也存在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移可能，在臨床應(yīng)用活血化瘀藥物治療惡性腫瘤時需要警惕。

2　活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的理論根據(jù)

2.1 活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)理論基礎(chǔ)

研究表明活血化瘀中藥有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“血實宜決之”；內(nèi)經(jīng)中即亦有“結(jié)者散之”“堅者削之”的記載，這些文獻(xiàn)是關(guān)于活血化瘀法用于腫瘤治療的依據(jù)。活血化瘀目前已成為腫瘤臨床較為常用的治法，通過活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、破瘀散結(jié)，而達(dá)到止痛、消腫、散結(jié)的作用。胡艷等［11］觀察益氣活血方治療60例中晚期惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)益氣活血方能改善中晚期癌癥患者血液高凝狀態(tài)，相對于對照組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率53.3%，治療組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率僅為16.7%，說明益氣活血方能明顯降低中晚期癌癥患者轉(zhuǎn)移率。卜平等［12］報道用扶正化瘀方治療胃癌術(shù)后患者配合化療，觀察1年，較對照組，明顯降低局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。上述研究支持活血化瘀中藥能夠抑制惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的觀點。

2.2 活血化瘀中藥抑制腫癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制

血瘀證與高黏滯血癥密切關(guān)聯(lián)，血瘀證患者多存在高黏滯血癥。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用活血化瘀中藥能改善瘀血內(nèi)阻狀態(tài)，也就是降低高黏血癥狀態(tài)，以達(dá)到抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移作用。其機(jī)制可能為：

2.2.1 改變血流學(xué)狀態(tài)，糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性 活血化瘀中藥可以減輕惡性腫瘤患者的血瘀狀態(tài)，降低血液黏稠度，并通過改善微循環(huán)來糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境。胡素坤等［13］實驗表明赤芍801具有改善荷瘤小鼠高血黏度、減輕癌組織乏氧狀態(tài)。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞缺氧產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子，其具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA抑制低氧誘導(dǎo)的人胃癌細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)［14-15］。

2.2.2 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附分子表達(dá) 活血化瘀中藥能夠抑制腫瘤細(xì)胞膜表面與轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附蛋白的表達(dá)。夏榮龍等［16］報道丹參能降低肝癌、癌周、鄰近肝葉及肺組織中ICAM-1的表達(dá)，使抑轉(zhuǎn)移率增高。林洪生等［17］報道川芎嗪、苦參堿均可明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附后CD44、CD49黏附因子的表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。上述研究結(jié)果表明，活血化瘀中藥能夠減少腫瘤細(xì)胞相關(guān)黏附分子的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞對基底膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而抑制其轉(zhuǎn)移，這可能是活血化瘀中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的部分分子機(jī)制。2.2.3 有利于抗癌化療藥物發(fā)揮作用 惡性腫瘤細(xì)胞對化療藥物有產(chǎn)生多藥耐藥性的特點，使化療藥物難以徹底殺滅腫瘤細(xì)胞，這是化療藥物治療惡性腫瘤效果不佳的原因。近年來，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥和化療藥物配合可以明顯增加化療療效。吳繼萍等［18］報道運用活血化瘀法配合化療藥物治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤能減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。活血化瘀中藥聯(lián)用化療藥物增效的機(jī)理可能在于其可能逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥性。覃勇等［19］報道經(jīng)過姜黃素處理后的人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株HCT-8/VCR，明顯抑制多藥耐藥基因mdr1mRNA及其蛋白的表達(dá)，能增強(qiáng)其對化療藥物的敏感性。

2.2.4 抑制腫瘤微血管生成 血管內(nèi)皮生長因子是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的重要因子，如果能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，則有可能抑制腫瘤血管生成，達(dá)到阻止腫瘤轉(zhuǎn)移及生長的作用。目前研究表明甲斑蝥素、姜黃、燈盞細(xì)辛、紅花、莪術(shù)、丹參、郁金、欖香烯等活血化瘀中藥均有抑制腫瘤血管生成作用［20-22］。羅曉琴等［23］報道在非小細(xì)胞肺癌患者中，氣虛血瘀證組患者外周血清血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)明顯高于非氣虛血瘀證組。活血化瘀中藥抑制腫瘤微血管生成的機(jī)制可能與其抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)有關(guān)。

3　存在問題與展望

目前多數(shù)研究表明中藥能夠抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，可以應(yīng)用于腫瘤治療的全過程，然而有少數(shù)報道持相反的觀點，徐德成等［24］對105例氣虛血虧型胃癌患者服用活血化瘀藥的強(qiáng)度與胃癌轉(zhuǎn)移率之間的關(guān)系進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥強(qiáng)度與氣血雙虧型胃癌轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)。丁罡等［25］在丹參、赤芍對大鼠Walker256癌肝轉(zhuǎn)移作用的研究中發(fā)現(xiàn)丹參、赤芍可能促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生，機(jī)理可能在于增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及血管形成。因而，對于活血化瘀中藥存在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能這一問題需要警惕。

綜上所述，活血化瘀中藥對腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移可能具有促進(jìn)和抑制的矛盾結(jié)果，提示活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，在不同類型腫瘤及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)可能不同。活血化瘀中藥在某一腫瘤的某些轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)可能發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用；而在另外一些環(huán)節(jié)卻可能發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。其次，目前對活血化瘀中藥的實驗及臨床研究，多為單味藥及中成藥注射劑，不能代表臨床應(yīng)用的中藥復(fù)方中各藥物組分的協(xié)同作用。并且對單味中藥的研究也不夠深入，對其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的過程及作用的具體環(huán)節(jié)不明確，忽視了復(fù)方制劑中多個有效活性物質(zhì)群間的協(xié)同作用和組合規(guī)律。上述這些問題，這些都需要我們?nèi)ヌ剿骱徒鉀Q。

［1］ 吳朝泰，陳群，徐勤，等.血瘀證在腫瘤不同階段的變化特征［J］.國醫(yī)論壇，2000，15（2）：23.

［2］ 錢彥方.活血化瘀中藥對腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的影響［J］.中醫(yī)雜志，2008，49（10）：942-945.

［3］ 宋貫霞，顧新剛，王炎.中藥調(diào)節(jié)腫瘤血管新生現(xiàn)狀［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，1（23）：45-47.

［4］ 陳健民，胡彩仙.530例癌癥患者舌脈異常有關(guān)因素分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1988，8（10）：590.

［5］ 吳永生，郝東海，林求誠.胃癌轉(zhuǎn)移狀態(tài)血液流變學(xué)變化與中醫(yī)證型關(guān)系的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20（8）：583-585.

［6］ 高志棣.血瘀證與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展［C］.中華中醫(yī)藥學(xué)會第三次血栓病學(xué)術(shù)會議暨河南省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病專業(yè)委員會山東省中西醫(yī)結(jié)合活血化瘀專業(yè)委員會年會.鄭州：中華中醫(yī)藥學(xué)會，2009：253-255.

［7］ 田同德，儲真真，陳信義.惡性腫瘤高凝狀態(tài)與血瘀證相關(guān)性及中醫(yī)防治對策研究［J］.北京中醫(yī)藥，2009，28（6）： 425-427.

［8］ 陳健民.癌癥患者血液高凝狀態(tài)與活血化淤治療［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，1985，5（2）：89-91.

［9］ 陳培豐，劉魯明，陳震，等.三七醇提液對惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2006，4（5）：500.

［10］ 陳震，劉魯明，何以蓓.血瘀證模型大鼠血栓烷B2、6-酮-前列腺素F1d與腫瘤肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2003，1（3）：199-201.

［11］ 胡艷，侯安繼，周莉，等.益氣活血方對中晚期惡性腫瘤高凝狀態(tài)的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2011，45 （8）：36-38.

［12］ 卜平，周榮卿，陳齊鳴.扶正化瘀方對胃癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的抑制作用及T細(xì)胞亞群的影響［J］.中醫(yī)雜志，2001，42（4）：226-227.

［13］ 胡素坤，李曉琳，王少君，等.赤芍801抗腫瘤作用的實驗研究［J］.中國醫(yī)藥學(xué)報，1990，5（3）：22-26.

［14］ 董曉榮，伍鋼，董繼華，等.丹參酮ⅡA對MKN-45細(xì)胞生長的影響［J］.腫瘤防治雜志，2005，12（19）：1465-1468.

［15］ 馮玉光，宗緒山，刑國輝，等.低氧下丹參酮ⅡA對人胃癌SGC-7901細(xì)胞HIF-1α與c-Myc表達(dá)的影響［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（1）：7-8.

［16］ 夏榮龍，鄭蘭東，劉青光，等.肝癌致梗阻性黃疸時丹參對ICAM-1表達(dá)的影響［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005，26（13）：1216-1218.

［17］ 林洪生，李樹奇，裴迎霞，等.川芎嗪、苦參堿對癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附及粘附因子表達(dá)的影響［J］.中國新藥雜志，1999，8（6）：384-386.

［18］ 吳繼萍，李世輝.活血化瘀法配合化療治療消化道腫瘤 39 例［J］.陜西中醫(yī)，1999，20（2）：52.

［19］ 覃勇，傅仲學(xué)，盧偉東，等.姜黃素逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT-8/VCR多藥耐藥的研究［J］.中國生化藥物雜志，2011，32（3）：173-175.

［20］ 陶旭輝，唐德才.活血化瘀藥的抗腫瘤血管生長研究述略［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21（12）：2085.

［21］ 郭琳，何芙蓉.活血化瘀藥物和抗腫瘤血管生成治療——中西醫(yī)對腫瘤血管生成治療認(rèn)識的分歧與統(tǒng)一［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2009，30（10）：72-74.

［22］ 黃旭暉，王昌俊.活血化瘀中藥干預(yù)腫瘤血管新生的研究進(jìn)展［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（4）：550-552.

［23］ 羅曉琴，徐詠梅，唐勇，等.從腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子探討非小細(xì)胞肺癌氣虛血瘀證的病理基礎(chǔ)［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29（10）：886-888.

［24］ 徐德成，張培宇.活血化瘀強(qiáng)度與氣血雙虧型胃癌轉(zhuǎn)移率相關(guān)性機(jī)理探討［J］.中醫(yī)雜志，1998， 39（3）：156-157.

［25］ 丁罡，宋明志，于爾辛.丹參、赤芍對大鼠Walker256癌肝轉(zhuǎn)移影響機(jī)制的研究［J］.中國癌癥雜志，2001，11（4）：364.

Progress in studies on antitumor metastasis effect of activating blood and dissolving stasis herbs

HUANG Liangwen LIU Jianmin YUAN Huaitao
Department of Neurosurgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China

Blood stasis syndrome refers to a condition in which any pathological change is characterized by retarded or impeded blood flow，which is closely related to blood hyperviscosity state and is one of the most common condition to most patients with malignant tumors. Qi Stagnation and Blood Stasis exist in every pathological stage of tumor， and play a important role throughout the tumor pathogenesis. Activating Blood and Dissolving Stasis herbs has definite effect to improve the state of blood stasis in patients with tumors， which are used for the treatment of malignant tumors，and for anti metastasis. The mechanism for antimetastasis may be that corrected the tumor hypoxia microenvironment，inhibiting the expression adhesion molecules of tumor metastasis， enhancing the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic drugs， and inhibiting proliferation of microvascular. However， there is still a controversial in whether the herbs could decrease tumor metastasis rate through improving the state of blood stasis， this problem requires vigilance.

Activating blood and dissolving stasis；Herbs；Antitumor metastasis

R273

A

2095-0616（2014）06-37-04

2014-01-20）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81072907）；廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科研創(chuàng)新基金項目（09CX031）。