培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

曲士杰

摘要目的：觀察培美曲塞（PMT）聯合順鉑（DDP）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的近期療效和不良反應。方法：既往治療失敗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者27例，應用PP方案聯合化療：培美曲塞500mg/m2，靜滴10分鐘以上，第1天；順鉑25mg/m2，靜滴2小時，第1～3天。每21天1周期，每例患者至少完成2個周期。結果：全組完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR）6例，穩定（SD）13例，進展（PD）6例。客觀有效率29.6%，1年生存率43.5%，兩年生存率18.9%，起效時間4.5個月，中位無進展生存時間4.8個月，中位生存時間10.3個月，Ⅲ/Ⅳ級藥物不良事件：粒細胞減少15.1%；貧血5.6%，白細胞減少癥和血小板減少癥發生率分別為4.8%和4.1%；發熱性粒細胞減少1.3%，非造血系統Ⅲ/Ⅳ級，其中脫發11.9%；惡心7.2%，嘔吐6.1%，食欲不振12.3%，乏力6.7%，靜脈炎3.5%，末梢神經炎12.5%，局部皮疹2.6%，輕度肝功能損害14.7%，無腎臟毒性發生，全組無藥物相關性死亡。結論：培美曲塞聯合順鉑治療晚期NSCLC具較好的臨床療效，且安全耐受性好，不良反應輕，是目前治療晚期NSCLC較為理想的方案。

關鍵詞培美曲塞順鉑晚期非小細胞肺癌

近年，肺癌的發病率及死亡率逐年上升，嚴重威脅人類健康。NSCLC發病率高，占肺癌的75%～80%，而70%～80%的NSCLC患者確診時已伴有局部或遠處轉移，預后很差，1年生存率10%左右，因此，化療是治療晚期NSCLC的重要方法之一[1]，目前，含鉑類兩藥聯合方案仍然是晚期NSCLC的標準方案，但NSCLC的一線藥物治療后臨床緩解期較短，患者在短期內出現病情進展，往往需要進行二線化療。培美曲塞為抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，單藥治療非小細胞肺癌療效突出[2]，已是目前經FDA批準被作為標準二線治療用于晚期NSCLC的第3代抗腫瘤藥物，其高效低毒特點提示其可能更適用于老年晚期患者。而與鉑類藥物聯合應用治療晚期NSCLC日益受到臨床廣泛關注。2009～2012年采用培美曲塞聯合順鉑治療晚期NSCLC患者27例，取得較好療效，現將結果報告如下。

資料與方法

本組患者27例，均經病理學或細胞學確診為ⅢB～IV期NSCLC，其中男17例，女10例；年齡30～79歲，中位年齡58歲；其中腺癌13例，鱗癌13例，腺鱗癌1例。既往化療曾應用NVB，GEM，TAXOL聯合鉑類等方案（2～6周期）失敗。治療前均行胸部CT、腹部彩超、ECT掃描、腦CT等檢查，所有病例均有可測量病灶。按照1997年肺癌的國際TNM分期標準，ⅢB期10例，Ⅳ期17例。Kanorfsky評分>60分，預計生存期3個月以上，治療前查血常規、肝腎功能及心電圖均正常。

治療方法：培美曲塞500mg/m2，靜滴（10分鐘以上），第1天；順鉑25mg/m2，靜滴2小時，第1～3天（適當水化、利尿），每21天1周期。全組均應用5-HT3受體抑制劑預防嘔吐，化療前及化療中復查血常規及肝腎功能，若在正常范圍內則按時化療，必要時給予G-CSF防治骨髓毒性。化療兩個周期后行胸部、腦CT，腹部彩超等檢查評價療效。使用培美曲塞前預防給藥：用培美曲塞前7天，每天口服葉酸400μg，1次/日，連服到培美曲塞用藥結束后21天；用培美曲塞前1周內肌注維生素B12 1000μg、1次，以后每3個周期（9周）肌注1次，可以與培美曲塞用藥在同1天進行；口服地塞米松片4mg/次，2次/日，培美曲塞用藥前日、當日、次日，連服3天，預防皮疹。

評價標準：近期療效按照WHO療效評價標分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR+PR為總有效率。不良反應按WHO抗癌藥物毒副反應標準進行評定[3]。每2個周期進行腫瘤病灶測量，達到CR或PR的患者4周后復查以確認療效。臨床獲益包括臨床CR、PR及NC。遠期療效指標包括中位生存時間（MST），中位疾病進展時間（TTP）及1年生存率。

結果

近期療效：達到CR 2例，PR 6例，SD 13例，PD 6例。總有效率（RR）29.6%（8/27）。鱗癌有效率15.4%（2/13），腺癌有效率23.1%（3/13）。

生存質量的改善：化療后癥狀改善17例（629%），PS評分治療前后比較有改善14例（518%），穩定11例（407%），評分下降2例（71%），治療前后患者PS評分比較有統計學差異（P=0001）。

TTP及生存期評價：中位TTP 48個月（2～9個月），中位生存期103個月（大細胞癌104個月，腺癌126個月，鱗癌94個月），1年生存率435%。

不良反應：本組最顯著的不良反應為血液學毒性，主要表現為白細胞減少，Ⅲ/Ⅳ級藥物不良事件：粒細胞減少151%；貧血56%；白細胞減少癥和血小板減少癥發生率分別為48%和41%；發熱性粒細胞減少13%；非造血系統Ⅲ/Ⅳ級，其中脫發119%；惡心72%；嘔吐61%；食欲不振123%；乏力67%；靜脈炎35%；末梢神經炎125%；局部皮疹26%；輕度肝功能損害147%；無腎臟毒性發生，全組無藥物相關性死亡。

討論

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，發病率、病死率均居所有惡性腫瘤的前列。由于肺癌早期診斷困難，約2/3的患者確診時已經失去手術機會[4]。而對于Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者多采用化學治療為主的綜合治療來提高生存率和生活質量。含鉑類兩藥聯合方案仍然是晚期NSCLC的標準方案，但NSCLC的一線藥物治療失敗后往往需要進行二線化療。培美曲塞為抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，單藥治療非小細胞肺癌療效突出，是目前經FDA批準的晚期NSCLC的二線治療用藥。

培美曲塞是一種新型的具有組織特異性多靶點抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，包括胸苷酸合成酶（TS），二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT）等，從而控制腫瘤細胞的生長[5]。培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦進入細胞內，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。培美曲塞二鈉是基于經典抗代謝類藥物基礎上研制的一個新的多靶點抗葉酸化療藥物，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用。它的多靶點作用能從多個途徑達到抑制腫瘤細胞生長的目的，對耐一、二線化療藥物的腫瘤細胞仍有抑制作用，使得培美曲塞在臨床應用中顯示出確切的療效和廣譜的抗腫瘤性[6]，國內報道單藥治療NSCLC總有效率8.8%，1年生存期29.7%，中位無進展生存期時間2.9個月，中位生存時間7.9個月。但值得注意的是，PEM組骨髓抑制的發生率和嚴重程度明顯低于DOC。而PEM與鉑類藥物聯合治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明[7]，PEM/鉑類聯合方案的療效與其他常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應的發生率則明顯較低。

本研究結果表明，在晚期NSCLC患者中培美曲塞與順鉑聯合方案的治療總有效率29.6%，與報道結果相近[8]。本組化療后最顯著的不良反應為血液學毒性，主要不良反應為骨髓抑制和脫發。主要表現為白細胞減少，白細胞減少癥和血小板減少癥發生率分別為4.8%和4.1%；發熱性粒細胞減少1.3%，非造血系統副作用以I、Ⅱ度消化道反應為主，無明顯肝、腎功能損害，未見嚴重的不良反應及治療相關死亡。與傳統NSCLC化療方案相比，培美曲塞與順鉑聯合化療時對患者產生的不良反應較輕，尤其對老年患者具有較好的療效和安全性。綜上所述，培美曲塞聯合順鉑對一線治療失敗的晚期NSCLC化療療效肯定，安全耐受性好，且不良反應較低，是目前治療晚期NSCLC較為理想的方案。

參考文獻

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