含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯分子合成與表征

汪秋安 劉滿英等

摘要：為了開發新型含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯分子用作陰離子識別的熒光探針，以對氨基苯乙酮、丙酮和新蒸吡咯為原料，鹽酸作為催化劑，合成了meso七甲基meso對氨基杯[4]吡咯化合物1.以2羥基1萘甲醛，4二乙氨基水楊醛，水楊醛，4甲氧基水楊醛和丙二酸二乙酯為原料，以六氫吡啶和醋酸為催化劑合成香豆素酯類，并經水解反應得到了香豆素酸類化合物2～5，將1和2～5分別在DCC/DMAP的催化或利用酰氯的酰胺化反應合成了一系列含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯分子6～9，其中1和6～9為未見文獻報道的新化合物，所有合成的化合物的結構已由核磁共振氫譜（1H NMR），質譜（MS）和元素分析等方法進行了結構表征.

關鍵詞：杯[4]吡咯；香豆素；熒光探針；合成；結構表征

中圖分類號：O626.13 文獻標識碼：A

杯吡咯化合物作為一類新型分子受體，在分子識別特別是陰離子識別、分子自組裝以及超分子催化等方面具有潛在的應用價值[1-2]，介位官能化的杯吡咯衍生物的制備是通過吡咯與相關結構的酮反應得到的[3]，研究表明，介位基團能夠影響杯吡咯的基本構象性質，影響NH基團與各類客體分子作用的空間位置，并對杯吡咯的基本性質產生較大的影響.近年來，隨著超分子化學及合成化學的發展，特別是熒光化學傳感器設計思路的不斷進步，設計和合成新型的分子熒光探針來檢測陰離子、生物小分子已成為可能.熒光檢測中，較高的靈敏度是其特色，在設計用于分子識別的熒光化學敏感器時，合成含熒光發色團的絡合試劑是設計者最感興趣的目標.香豆素類熒光團為苯并吡喃酮結構，具有熒光量子產率高，Stokes位移大，光物理和光化學性質可調以及光穩定性好等優點，是熒光傳感器分子設計中的優秀候選熒光團[4-5].以香豆素類為基礎的熒光傳感器近年來逐漸成為一個新興的研究熱點.為了開發新型含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯分子用作陰離子識別熒光探針，我們設計用香豆素熒光團對主體分子如杯[n]吡咯進行鍵結，得到既有分子識別功能又有光學響應的新型主體分子，并對它們進行分子識別功能等主客體超分子化學研究，本文研究一系列含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯分子6～9的合成與表征.

湖南大學學報（自然科學版）2013年

第6期汪秋安等：含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯分子合成與表征

1實驗部分

1.1 儀器與設備

核磁共振儀用BrukerAV400，400 MHz（各種氘代溶劑，TMS為內標）；質譜（FAB， EI，APIES）用VG Autospec3000，TSQ7000；紅外光譜用Bruker Tensor27（KBr壓片法）；元素分析用Elementar VarioIII型元素分析儀測定；熔點用XRC1型顯微熔點儀測定（溫度未校正）；柱層析用硅膠300～400目（青島海洋化工廠產品）.所用試劑和溶劑如無特殊說明均為市售化學純或者分析純；要求無水的溶劑均經去水處理和重蒸.

1.4 5，6苯并香豆素3羧酸2的合成

在反應瓶中加入5，6苯并香豆素3羧酸乙酯0.5 g （1.86 mmol），0.3 g （7.5 mmol）氫氧化鈉，20 mL 57%的乙醇和15 mL水，加熱回流1.5 h，冷卻后，在攪拌下將反應物慢慢傾入盛有10 mol/L的濃HCl和50 mL水的燒杯中，立即有大量淡黃色沉淀析出.在冰水浴中冷卻使沉淀完全，抽濾，水洗沉淀，粗產品用甲醇重結晶.重結晶后有大量針狀晶體析出0.35 g，產率79%. m.p.235～237

SymbolpB@ C（文獻值[6] ：大于230

SymbolpB@ C）. MS （EI） m/z： 240（M+）.

1.5 7二乙氨基香豆素3羧酸乙酯11的合成

在反應瓶中加入4二乙氨基水楊醛0.12 g （0.6 mmol）， 丙二酸二乙酯0.15 mL（1 mmol），無水乙醇20 mL，加熱溶解. 溶解后加入1 mL六氫吡啶和醋酸5滴，攪拌回流至原料點消失.在攪拌下緩慢將反應物傾入100 mL冰水中，出現大量淡黃色沉淀，過濾，水洗，再用冰的50% 乙醇洗滌2～3次，粗產品用50% 乙醇重結晶，得橙黃色固體0.10 g，產率57%. m.p.81～83

1.7 香豆素3羧酸乙酯12的合成

在反應瓶中加入水楊醛10.5 mL，丙二酸二乙酯21.1 mL，無水乙醇50 mL和0.6 mL六氫吡啶.裝上接有無水CaCl2干燥管的回流冷凝管. 加熱回流2 h. 停止反應，冷卻反應液后，將反應液倒入60 mL冰水中，有大量晶體析出，抽濾，得白色固體13.8 g，由于該物質熔點低，不能置于紅外燈下烘干，產率63%. m.p.91～93 ℃（文獻值[8] ：92～93 ℃）. MS （EI） m/z： 218（M+）.

1.8 香豆素3羧酸4的合成

將1.6 g NaOH溶于10 mL水中，待其溶解后，加入40 mL EtOH，加熱狀態下，慢慢加入香豆素3羧酸乙酯2.06 g （0.01 mol），待香豆素3羧酸乙酯溶解后，加熱回流約1 h. 停止反應，冷卻，稀鹽酸酸化，即有大量晶體析出，待結晶完全后，抽濾，用少量水洗滌晶體，干燥得白色固體1.47 g，產率82%，190～192 ℃（文獻值[8] ：m.p.190～191 ℃）. MS （EI） m/z： 190（M+）.

1.97甲氧基香豆素3羧酸乙酯13的合成

反應瓶中，加入1 g（6.6 mmol）4甲氧基水楊醛，丙二酸二乙酯1.4 mL（9.2 mmol），無水乙醇30 mL，加熱溶解.溶解后加入3 mL六氫吡啶和醋酸15滴，攪拌回流至原料點消失.反應5 h，傾入冰水中，冰箱中靜置過夜，并無沉淀析出.CH2Cl2萃取，有機相旋干，甲醇重結晶，白色固體析出.將上步水相用醋酸酸化，CH2Cl2萃取，旋除CH2Cl2，再加入NaOH/HCl水解，加HCl過程中，有白色沉淀生成，攪拌后液體渾濁，冰箱中靜置過夜，有大量白色固體析出，抽濾，烘干，甲醇重結晶得白色固體1.11 g，產率67%.m.p.128～130

SymbolpB@ C（文獻值[9] ：132～133

SymbolpB@ C） .MS （EI） m/z： 248（M+）.

1.10 7甲氧基香豆素3羧酸5的合成

將7甲氧基香豆素3羧酸乙酯0.5 g溶于30 mL乙醇中，再加入1.06 g NaOH，15 mL H2O，加熱回流攪拌至原料點消失.TLC監測終點，冷卻后倒入稀HCl中，有沉淀生成，抽濾，粗產品用甲醇重結晶，得棕色固體0.30 g， 產率67%.m.p.194～195

SymbolpB@ C.MS （EI） m/z： 220（M+）.

1.11含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯衍生物6的

合成

2結果與討論

2.1杯吡咯母體的合成

杯吡咯的合成是基于酸催化下酮羰基對吡咯環α位發生親電取代反應， 再經分子內成環反應而成.這種自發的“無模板”環化過程通常得到含14個吡咯單元的產物——杯[4]吡咯.我們希望通過合成杯吡咯母體，使其與香豆素鍵合，從而得到目標產物.因此，采用3 mol丙酮，1 mol對氨基苯乙酮和4 mol吡咯為原料，在杯吡咯的合成通法基礎上合成得介位對氨苯基官能化的meso七甲基meso對氨基杯[4]吡咯化合物1（圖1）.

杯吡咯分子雖然易于制備，但合成過程中常常伴隨著大量的副產物，一般情況下，收率較低.催化劑酸、反應介質、溫度和吡咯的質量對合成反應都有較大的影響.一般合成杯吡咯母體是分步進行的[10]，先用甲醇將對氨基苯乙酮溶解，加入濃HCl調節pH=2～3，然后在N2保護下，加入丙酮、新蒸的吡咯攪拌過夜.然后加入氨水調節pH=7～8，有固體生成.這樣不僅簡化了實驗步驟，也減少了在兩步反應中所帶來的原料損失.

2.2香豆素類化合物的合成

合成香豆素的常用方法有Perkin法、Knoevnagal法、Pechmann法和Wittig法等[11-12].其中Perkin法條件苛刻，目標產物收率較低；Knoevnagal法是由取代鄰羥基苯甲醛在堿催化劑存在下與含有活潑亞甲基的乙酸衍生物反應，可得到3取代香豆素；Pechmann法是在濃硫酸催化下進行的，以酚和乙酰乙酸甲酯為原料采用一步縮合法合成，濃硫酸雖然價廉，但存在選擇性差、易發生副反應、產率低、腐蝕設備、污染環境和不能回收重復使用等缺點；Wittig法合成天然香豆素時須用乙醇鈉、甲醇鈉等強堿制備，反應溫度高，反應時間長.

我們用經典的Knoevnagal反應合成了4種香豆素酯類10～13，并對其進行了酯水解反應.由于香豆素分子中具有α， β不飽和內酯結構，具有內酯化合物的通性.在稀堿溶液作用下，其內酯結構會緩慢水解開環，生成順式鄰羥基桂皮酸鹽，而順式鄰羥基桂皮酸性質極不穩定，其鹽的水溶液經酸化即可閉環，還原為內酯結構.因此，采用這種方法將香豆素酯類水解生成相應的香豆素酸類2～5（圖2）.但是由于在堿的作用下長時間加熱會使香豆素內酯永久開環，無法酸化還原成內酯，因此必須控制加熱時間不能過久.

2.3香豆素杯吡咯衍生物的合成

對含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯衍生物6的合成，選擇簡單環境友好的DCC/DMAP體系.DMAP是一種高效催化劑，其結構上供電子的二甲氨基與母環（吡啶環）的共振，能強烈激活環上的氮原子進行親核取代，顯著地催化高位阻、低反應性的醇和胺的酰化（磷酰化、磺酰化和碳酰化）反應，廣泛用于酰化、烷基化、醚化、酯化及酯交換等多種類型的反應中[13].此外，DMAP有較高的催化能力，對提高收率有極其明顯的效果，具有催化劑用量小，反應產生的酸可用有機堿或無機堿中和；反應條件溫和，一般室溫下即可進行反應；其溶劑選擇范圍廣，在極性、非極性有機溶劑中均可進行；反應時間短、收率高、副反應少以及三廢少等優點.

其他3種含香豆素熒光基團的杯[4]吡咯衍生物6～9的合成（圖3），用DMAP/DCC體系無法進行反應，因此，選擇活性更高的酰氯方法，先用二氯亞砜將香豆素酸類3～5轉化為酰氯，要注意二氯亞砜必須無水，合成的酰氯要馬上與介位對氨苯基官能化的杯[4]吡咯化合物1進行酰胺化反應.因為酰氯對水也很敏感，所以反應必須在無水條件下進行.

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