S-腺苷蛋氨酸對微生物次生代謝產物的調控作用與機制研究進展*

孫麗慧，張國海，李明剛，鄭裕國

(浙江工業大學生物工程研究所，浙江 杭州，310032)

S-腺苷蛋氨酸，又稱S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)，化學名稱為 5'-［［(3S)-3-氨基-3羧基-丙基］甲基-(S)-砜］-5'-脫氧腺苷，分子式為C16H22N6O5S，分子量為 399［1］。SAM 是雙手性分子，具有兩種異構體:(R，S)-SAM 和(S，S)-SAM，只有后者在生物體內才具有生物活性。SAM廣泛存在于各種生物體的組織和體液中，是僅次于ATP的第二大廣泛使用的酶的底物，能夠參與各種各樣的生化反應［2］。SAM是由S-腺苷甲硫氨酸合成酶(S-adenosylmethionine synthetase)［EC 2.5.1.6］催化甲硫氨酸和ATP反應生成的，ATP上的腺苷部分進攻甲硫氨酸上的 S原子，生成高能量、活潑的有機硫化合物［1］。該反應具有立體專一性，并且在硫原子上只形成一個S構型。SAM作為生物體代謝過程中的甲基供體角色早已為人們所熟知，此外，SAM還起著轉硫基、轉氨基、轉氨丙基和轉核糖基的作用［2］。然而近年來，有很多文獻報道了在發酵培養基中額外添加SAM或過量表達SAM合成酶基因可以明顯促進多種微生物次生代謝產物的合成，并發現SAM對某些微生物細胞的生理分化具有一定影響。因此，本文主要就SAM調節微生物次生代謝及其調控機制做一闡述。

1 生物體內SAM的循環途徑及相關酶和基因

當SAM在作為輔因子提供甲基的時候，它被轉化成 S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)，隨后，SAH又能進入SAM循環過程重新生成SAM［2］。在哺乳動物中，這種循環起始于SAH在腺苷高半胱氨酸酶的作用下被水解釋放出腺苷變為同型半胱氨酸(圖1，PathwayⅠ)。但在大多數微生物細胞內，這一過程有著明顯不同，SAM循環起始于SAH，在腺苷高半胱氨酸酶的作用下先被水解成S-核糖高半胱氨酸(S-ribosylhomocysteine，SRH)，此酶在芽孢桿菌中由mtn基因編碼，在大腸桿菌中由pfs基因編碼，然后SRH被由luxS基因編碼的裂解酶催化生成同型半胱氨酸［3］(圖1，PathwayⅡ)。然而比較特殊的是，在鏈霉菌屬中，這一過程卻不同于其他微生物，反而近似于哺乳動物中的代謝途徑。通過對Streptomyces coellicolor、S.avermitilis和 S.griseus的基因組進行分析，發現了與SAM代謝相關基因sahH的存在，卻沒有一個與上述提到的mtn或luxS相似［4－5］;這與在 Corynebacterium glutamicum 和 Mycobacterium tuberculosis中的發現相吻合，兩者與鏈霉菌都是屬于放線菌，而且胞內也都存在腺苷高半胱氨酸酶;3種鏈霉菌基因組都包含了metH，metK，metF和adoK，AdoK的序列與Mycobacterium tuberculosis中已經得到功能鑒定的腺苷激酶的序列非常相似［6］，所有這些基因都像初級代謝產物基因一樣分散在鏈霉菌基因組的不同地方。然后同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶的作用下從甲基-四氫葉酸酯(methyl-THF)上獲得一個甲基生成甲硫氨酸(methionine);在大腸桿菌中存在2種甲硫氨酸合成酶，一種是由metH編碼的依賴VB12的酶蛋白MetH，另一種酶MetE則不需要VB12作為輔因子，但前者催化的反應速率是后者的100倍以上［7］。代謝反應中的甲基-四氫葉酸酯是由甲硫氨酸-四氫葉酸酯還原得到的，反應由metF編碼的蛋白所催化。SAH在水解成同型半胱氨酸的過程中釋放出的腺苷能在腺苷激酶的作用下轉化成ATP，甲硫氨酸形成以后又能與ATP重新生成SAM，這樣便形成了一個“SAM循環”，如圖1所示。

圖1 SAM在生物體內的合成及代謝途徑Fig.1 Synthesis and metabolic pathways of S-adenosylmethionine in organism

在此循環過程中，同型半胱氨酸能通過另一條途徑依次生成半胱氨酸和谷胱甘肽(GSH)，該途徑起始于同型半胱氨酸與絲氨酸(serine)在胱硫醚β-合成酶的催化下反應生成胱硫醚(cystathionine)。Hansen等［8］發現cys4(編碼胱硫醚 β-合成酶)突變株在以甲硫氨酸為硫源時，細胞內的SAM含量要高于正常菌株，因此，要提高細胞內的SAM的積累，除了可以通過過量表達腺苷蛋氨酸合成酶基因metK，還可以通過敲除cys4這一基因，阻斷形成半胱氨酸和谷胱甘肽這條途徑。

近年來，Haagen 等［9］在 S.cinnamonensis的混源萜類合成基因簇中發現一組連續的5個基因，fnq12-fnq16，與SAM循環的相關基因序列非常相似，這是首次發現這些基因位于一個單獨的基因位點。回顧以前的研究發現在S.rochei中蘭卡霉素基因簇以及S.lavendulae中番紅霉素基因簇中同樣有類似基因組的存在，在3種基因簇中，SAM循環的5個基因的排列方向一致，可能形成了一個單獨的操縱子，但是還沒有相關的實驗數據來證明這些基因的具體功能［10－11］。

2 SAM對微生物次生代謝的調控作用

微生物次生代謝產物的合成都會在不同程度上受到一些小分子的調控，這些小分子在生物合成的啟動過程中起著非常重要的作用。例如，A因子(第一個被發現的γ-丁酸內酯)和它的同系物VBs在10－9 mol/L的低濃度下就可對S.griseus和S.virginiae合成抗生素的過程具有調控作用［12］;ppGpp被認為是在S.griseus和 S.coelicolor中存在的一種與營養限制相結合的復合調控系統［13］;也有報道關于cAMP在S.coelicolor和 S.fradiae合成抗生素中起著正調控作用［14］。由于SAM是生物體內重要的生理活性物質和中間代謝物質，具有廣泛的生物學功能，細胞內SAM濃度微小的變化，就可以對細胞生長、代謝產物的合成以及細胞分化產生較大的影響，因此，外源少量添加SAM或過量表達SAM合成酶基因，都可能會影響微生物次生代謝產物的產量。近年來，SAM對微生物次生代謝產物的調控作用也是眾多學者研究的熱點。

在放線菌紫素(actinorhodin)高產菌株S.coelicolor KO-179中研究發現，一個46 kDa的蛋白表達量非常高，這個蛋白被鑒定為SAM合成酶，是metK基因的表達產物，將包含metK基因的高拷貝質粒導入野生型細胞后會導致放線菌紫素的提早劇增;進一步研究發現，向培養基中加入SAM，也可以誘導野生型菌株中放線菌紫素的合成［15］。此后又陸續發現在培養基中外源加入適量的SAM還能導致S.griseus中鏈霉素和S.griseoflavus中二環霉素(bicozamycin)、普那霉素Ⅱ-B(pristinamycinⅡ-B)、榴菌素(granaticin)、竹桃霉素(oleandomycin)和阿弗菌素Bla(avermectin Bla)的過量合成，尤其是當加入1 mmol/L SAM，竹桃霉素和阿弗菌素Bla的產量能分別提高5倍和6倍。這些發現充分說明了胞內的SAM明顯對鏈霉菌屬中次生代謝產物的合成起到了重要的調控作用。近年來，越來越多的學者致力于研究關于額外添加適量SAM或過量表達SAM合成酶來促進微生物次生代謝產物的合成，總結如表1。

表1 額外加入SAM或過量表達SAM合成酶對微生物次生代謝產物產量的影響Table 1 Effect of external SAM addition or overexpression of SAM synthetase on the production of secondary metabolites reported in previous studies

2006 年，Yoon 等［16］在 S.avermitilis NRRL8165中發現一個能編碼402個氨基酸(約43.5 kDa)的蛋白基因，氨基酸序列分析結果顯示其與來自其他鏈霉菌屬中的SAM合成酶的基因序列有84%～93%的相似性，其中包含SAM合成酶的保守序列部分，例如與ATP結合的位點276GGGAFSGKD284(P環)，還有金屬離子結合位點(17D和289D結合鎂離子，49G結合鉀離子)。生物學實驗發現，從轉導的E.coli中分離出來的蛋白能將ATP和L-Met合成為SAM，證實了該基因確實是編碼SAM合成酶的基因;該基因的過量表達可使S.avermitilis中阿弗菌素產量增加了兩倍，S.peucetius中阿得利亞霉素(doxorubicin)產量增加了 3.5倍。Wang等［17］將來自 S.spectabilis的metK整合到Saccharopolyspora.erythraea E2的染色體中，重組菌中SAM的含量約提高了2倍，結果導致紅霉素(erythromycin)的發酵單位從920 IU/mL提高到2 000 IU/mL，其中主要成份紅霉素A的產量相比原始菌株有132%的提高，而雜質組分紅霉素B卻降低了30%。將metK基因分別導入到S.actuosus和大腸桿菌中，同樣導致了諾肽菌素(nosiheptide)和6-deoxyerythronolide B(6-dEB)的產量分別提高了1.8倍和 1.9 倍［18－19］。

另外，Zhao等［20］發現額外加入SAM不影響新生霉素(novobiocin)的合成，但是過度表達SAM合成酶fnq12(來自 S.cinnamonensis)，可以將 S.coelicolor M512胞內的SAM含量增加62%，同時也能促進新生霉素的形成;此外他們還克隆了其中的一個包含了SAM循環過程中需要的5個假設基因操縱子(fnq12-fnq16)到一個表達質粒pSAMXZ06中，期望發揮SAM更好的促進效果，結果發現質粒的導入并沒有促進新生霉素的合成，相反還減少了產物的累積(不到對照組的4%)，且細胞生長到穩定期后，培養基顏色開始變黑，細胞數量顯著減少，且胞內的SAM含量在對數生長期末達到85μmol/kg，比單獨表達SAM合成酶的含量要低。

從表1中可以看出提高微生物細胞內SAM的濃度的確對很多抗生素的合成都有一定的促進作用，但多數情況下，目標代謝產物的產量增加幅度一般不超過2倍，只有少數抗生素的產量有極大程度的提高。SAM不僅能促進許多次生代謝產物的合成，還能影響細胞生理上的分化。Kim等［15］從S.spectabilis中分離出SAM合成酶基因，該基因在S.lividans TK23的過度表達在促進放線菌紫素合成的同時還抑制了其孢子形成和氣生菌絲的形成;同樣的孢子抑制現象還發生當metK在Saccharopolyspora erythraea E2中過度表達促進紅霉素合成時［17］;這些研究證實了SAM在鏈霉菌屬細胞分化過程中也起著一定的影響作用。

3 SAM對微生物次生代謝產物合成的調控機制

3.1 SAM作為甲基供體

盡管對SAM調控微生物次生代謝產物合成的研究僅僅才十多年的時間，但由于其明顯的調控作用，引起了眾多學者的研究興趣，使得眾多學者逐漸對其代謝調控機制進行了研究。Huh等［14］研究了SAM對四種鏈霉菌代謝產生多種抗生素合成的影響，并與SAM去甲基后形成的SAH作對比，以此來判斷SAM促進抗生素合成是否依賴SAM的甲基供體作用。結果表明，普那霉素Ⅱ-B和榴菌素在合成過程中不需要依賴SAM提供甲基，當分別加入50和10 μM的SAM時，各自產量都增加了約2倍;而竹桃霉素和阿弗菌素Bla合成過程中需要SAM作為甲基供體，當加入合適濃度的SAM時能使其產量分別增加5倍和6倍。當培養基中加入一種甲基轉移酶抑制劑西尼霉素(sinefungin)時，竹桃霉素和阿弗菌素 Bla的產量會降低，但是當同時加入SAM和西尼霉素時，其產量又能恢復到正常水平;而西尼霉素對普那霉素II-B和榴菌素的合成沒有影響;更有趣的是SAM去甲基以后的產物SAH同樣對這四種抗生素的合成有促進作用。這說明SAM在普那霉素II-B和榴菌素的合成中不是作為甲基供體而是作為一種信號分子起到了促進作用;而SAM在竹桃霉素和阿弗菌素Bla的合成中可能是既作為一種胞內信號分子又作為甲基供體，在低含量時(10～50 μmol/L)，SAM 作為信號分子結合微生物次生代謝產物合成途徑中的某些調節因子，高含量時可能作為輔因子，因此導致了抗生素產量的顯著提高。

3.2 SAM作為信號分子促進關鍵調節因子的轉錄

當SAM作為一種信號分子的時候，往往能促進代謝中某些專一途徑關鍵調節因子的轉錄，進而促進微生物次生代謝產物的合成。例如，過度表達SAM合成酶基因metK能促進S.griseus中actII-ORF4的轉錄，而它是放線菌紫素合成基因簇中的轉錄激活子;適量SAM的加入在促進鏈霉素合成的同時，還使得strR(鏈霉素合成基因簇中的調節基因)的轉錄量增加了1.35倍，鏈霉素激酶的活性也有1.9倍的增加［21］;類似的情況還發生在當10 μM SAM被加入到S.violaceoruber Tu22的培養基中時，專一途徑調節因子gra-ORF9的轉錄量在48h明顯增加。然而，SAM作為信號分子時，其信號的傳遞途徑還仍然不清楚。

3.3 SAM作為信號分子與A因子系統相關的調控

到目前為止，SAM對次生代謝產物的促進作用大多發生在鏈霉菌屬合成抗生素的過程中。眾所周知，鏈霉素的合成還受到A因子的調節，在S.griseus中，strR的轉錄受到AdpA的抑制，AdpA的表達又受到ArpA的抑制，A因子與ArpA的特異性結合能解除這種抑制，使得adpA基因得以表達，從而促進strR得以轉錄刺激鏈霉素的合成。AdpA是一個多效調節因子，不僅能促發鏈霉素的生物合成還能促發鏈霉菌的生理分化［12］。Shin等［23］以此為背景進一步研究了SAM對鏈霉菌次級代謝的調節機制，突變株S.griseus HO1(adpA的啟動子不受ArpA的抑制)被用來判斷SAM對鏈霉素的促進作用是否與ArpA對adpA的控制有關，結果發現加入SAM后，野生型菌株和突變株中鏈霉素的產量和adpA的轉錄量都有增加，這說明SAM是通過促進adpA的轉錄來刺激鏈霉素的合成，且這種促進作用與ArpA無關。進一步研究發現，SAM對S.lividans中strR的轉錄同樣有促進作用，這暗示著有可能是在SAM的加入后AdpA的同系物BldHsl加速了strRp的轉錄，然而，結果表明額外加入SAM并沒有使bldHsl的轉錄增加，這說明SAM對bldHsl基因表達的影響還可能涉及到一種轉錄后的控制。必須注意到AdpA和BldH蛋白非常的相似，但它們的啟動子序列卻明顯不同，意味著adpA和bldH基因在轉錄水平上受到了明顯不同的調節控制。對bldH基因表達的轉錄后控制，涉及到一個亮氨酸TTA密碼子。Xu等［24］對S.libidans通過敲除bldHsl實驗證明了bldHsl控制著strRp的轉錄，另外還發現當bldHsl上唯一的亮氨酸TTA密碼子變成TTG時，SAM對strRp活性的誘導、對redZ和actIIORF4的轉錄以及對抗生素產量的影響都消失了，說明BldHsl參與到SAM對抗生素合成的調節中，SAM是通過TTA密碼子控制bldHmRNA的翻譯。Park等［22］向 S.coelicolor M145 培養基中加入 2 μmol/L的SAM，促進了放線菌紫素和十一烷基靈菌紅素(undecylprodigiosin)的合成，但抑制了細胞生理的分化。S.coelicolor M145發酵過程中總蛋白的變化過程顯示SAM促進了與ABC轉運子相關的寡肽結合組分的表達，其中包含BldK，它是S.coelicolor分化過程中一個非常重要的調節因子。用放射性標記的SAM進行添加實驗發現額外添加的SAM能進入細胞，而且這一過程受到bld鏈的控制，bld鏈是控制灰色鏈霉菌生理形態分化的重要調控元件，它受A因子信號系統的控制;這一研究證實了BldK是SAM信號的一個傳遞因子。這些發現也意味著SAM參與微生物次級代謝調控的過程與A因子信號系統有著緊密的聯系。

此 外，Maharjan 等［25］將 來 自 S. peucetius ATCC27952的兩個基因metK和afsR(A因子合成酶)分別表達到S.venezuelae ATCC15439使得苦霉素(pikromycin)產量增加了1.6倍和2.6倍。另外，同時表達2基因不僅促進了苦霉素的產量，還促進了途徑專一性調節基因pikD的表達。Wang等［26］同時將adpA，metK，VHbS(另一種抗生素調節因子)3種基因整合到一個質粒上，將此質粒導入到 Streptomyces sp.FR-008，使得大環內酯類抗生素FR-008-Ⅲ(也稱克念菌素D)的產量提高了3.1倍;單獨表達某一種基因時產量分別只提高1.9、1.9和2.5倍;將該質粒導入到S.avermitilis中也促進了阿弗菌素的合成，該質粒也可能對鏈霉菌屬中其它次生代謝產物的合成也有促進作用。這些同時表達A因子和SAM相關基因促進抗生素合成的研究也意味著SAM能和其它已知或未知的調節系統共同組建成非常復雜的微生物次級代謝調控網絡。

4 總結和展望

SAM是生物體內重要的生理活性物質和中間代謝物質，具有廣泛的生物學功能。隨著基因工程和代謝工程技術的快速發展，越來越多的關于生物體內SAM的代謝循環途徑及其關鍵酶逐漸被人們所認識，這將為提高SAM自身的生物合成提供更多的方法。近年來SAM對微生物生理分化和次生代謝產物合成的調控作用也逐漸成為研究的熱點，通過外源少量添加SAM或過量表達SAM合成酶基因的方式來提高細胞內SAM的含量進而提高某些抗生素的產量已成為可能，且SAM在生物體內幾乎無處不在，提高胞內SAM含量并不會給下游的產物提取帶來麻煩。

然而，在目前所報道的文獻中，SAM促進微生物次生代謝產物的合成主要集中在鏈霉菌屬中，而對于其他菌屬研究的甚少。浙江工業大學生物工程研究所近年來承擔了國家新藥創制重大科技專項和浙江省重大科技專項等項目研究，對于利用猶他游動放線菌(Actinoplanes utahensis)生產糖尿病治療藥物阿卡波糖的發酵過程和代謝調控等方面也做了大量的工作［27］。研究中發現在培養基中添加低濃度(10～200 μmol/L)的SAM對于提高阿卡波糖的產量具有明顯的促進作用(提高濃度超過30%)，通過對其調控機制分析表明，SAM提高阿卡波糖的作用主要可能是由于其作為信號分子促進了與ABC轉運子相關的寡肽結合組分的表達，而在阿卡波糖合成中，ABC轉運蛋白對前體物質麥芽糖或麥芽三糖合成阿卡波糖起著重要的作用。研究小組也將進一步考慮將SAM合成酶基因在A.utahensis過量表達，并深入探索SAM對阿卡波糖生產過程中的代謝調控機制。這些研究不但可以拓展SAM對微生物此生代謝的調控作用，同時，隨著對其中SAM的調控機制以及SAM與其他小分子調節系統(如 γ-丁酸內酯、cAMP、ppGpp等)之間的相互關系的深入研究，也將為揭示復雜的微生物次級代謝調節系統提供更多的理論基礎。

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