2,4,5-三氟苯甲酸的合成

黃生建

(上虞盛暉化工有限公司，浙江 上虞 312369)

克林沙星（Clinafloxacin）是一種新型氟喹諾酮類藥物，其抗菌譜廣，療效好，2,4,5-三氟苯甲酸（2,4,5-Trifluorobenzoic Acid，1）是合成克林沙星等氟喹諾酮類抗菌藥的關(guān)鍵中間體,也可用于合成染料和除草劑[1]的合成。

1 合成方法簡介

文獻(xiàn)[2]關(guān)于1的合成主要有以下四條路線：①以四氯鄰苯二甲酸酐經(jīng)脫氯、亞胺化、氟代、水解、脫羧反應(yīng)制得，該路線步驟較多，反應(yīng)總收率低。②以四氯鄰苯二甲腈為原料，經(jīng)氟代，脫氟、水解、脫羧反應(yīng)制得，該路線起始原料價(jià)格高，目前還沒有大規(guī)模生產(chǎn)，且中間體腈類毒性大，難以工業(yè)化生產(chǎn)。③以四氟間苯二腈為原料，經(jīng)脫氟、水解、脫羧反應(yīng)制得，此路線與路線②碰到同樣的問題，因此也沒有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。④以1,2,4-三氟苯經(jīng)傅克反應(yīng)，再經(jīng)氧化制得，此路線傅克反應(yīng)比較復(fù)雜，產(chǎn)生的雜質(zhì)多，生成三氟苯乙酮氧化反應(yīng)比較難進(jìn)行，總收率低，難以推廣工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)[3-4]用2,4-二氯-5-氟苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化、胺化、腈化、氟化、水解制得2,4,5-三氟苯甲酸,該路線反應(yīng)步驟多，操作復(fù)雜，總收率低，沒有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

圖1 1的合成路線

本研究主要是以N-苯基四氯鄰苯二甲酰亞胺2為起始原料，與氟化鉀經(jīng)過氟代反應(yīng)生成3，再在堿性環(huán)境下鋅粉脫氟得到4，然后在硫酸溶液中進(jìn)行水解生成5，最后在水體系中140℃加壓脫羧制得最終產(chǎn)物1，含量98.6%，總收率67.7%。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器

采用美國Thermo Fisher Scientific公司的DECAX-60000 LCQ DecaXP質(zhì)譜儀，；Bruker Avance公司DMX 500型核磁共振儀；上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)RS-2A/2型微機(jī)熔點(diǎn)儀；Nicolet Nexus公司FTIR 670型紅外色譜儀。

2.2 N-苯基四氟鄰苯二甲酰亞胺的制備(3)

將N-苯基四氯鄰苯二甲酰亞胺2(自制，含量 99.35%)(72.2 g，0.2 mol)、氟化鉀 (55.8 g，0.96 mol)、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）300 mL 投入四口反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至150℃反應(yīng)4h后，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用DMF 30 mL淋洗，濾液在攪拌下緩慢加入冰水900 mL，抽濾，水洗濾餅，冰乙酸重結(jié)晶，得淡黃色固體3(54.3 g)，熔點(diǎn):204℃～206℃(文獻(xiàn)[5]：熔點(diǎn):205 ℃～206.1 ℃)，收率為：88.0%，含量:96.7%(HPLC，面種歸一法)。

2.3 3,5,6-三氟鄰苯二甲酰亞胺的制備(4)

將 3(44.2 g，0.15 mol)，水 200 g 投入四口反應(yīng)瓶中，攪拌在室溫情況下滴加30%的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11，控制體系pH為11，室溫情況下分批加入鋅粉(19.6 g，0.30 mol)，加畢，水溫升溫至40℃保溫反應(yīng)4～6 h（在保溫反應(yīng)過程中維持pH為11），反應(yīng)完畢，降溫至5℃，抽濾，濾液用硫酸調(diào)pH至3，升溫至40℃保溫1 h后再降至室溫，用4-甲基-2-戊酮150 mL×2萃取，水洗有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑至干得類白色固體4(50.0 g)，此固體直接用入下一步反應(yīng)。

2.4 3,5,6-三氟鄰苯二甲酸的制備(5)

將50%硫酸溶液200 g加入到上一步所得的類白色固體4(50.0 g)中，攪拌升溫至微回流反應(yīng)8 h，HPLC跟蹤反應(yīng)原料消失，降溫，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH到3～4，用4-甲基-2-戊酮150 mL×2萃取，水洗有機(jī)層，減壓回收溶劑至干得白色固體5(29.0g)，以上兩步總收率為：83.6%，含量:95.3%(HPLC，面種歸一法)。

2.5 2,4,5-三氟苯甲酸的制備(1)

5(46.2 g，0.2 mol)， 水 300 mL 加入到 500 mL高壓反應(yīng)釜中，用氮?dú)庵脫Q內(nèi)的空氣三次后，關(guān)閉所有的閥門，攪拌升溫至140℃反應(yīng)2 h后，內(nèi)部壓力會(huì)升至10 kg壓力，此時(shí)反應(yīng)基本完全，冷卻至室溫，緩慢排壓后，倒出物料，用4-甲基-2-戊酮200 mL×2萃取，減壓回收溶劑至干，得淺白色固體，用石油醚重結(jié)晶，干燥得白色晶體 1(32.4 g)，熔點(diǎn):100.8 ℃～101.5 ℃(文 獻(xiàn)[6]：熔點(diǎn):100.3℃～101.1℃)，收率為：92.0%，含量:98.6%(HPLC，面種歸一法)。 IR(KBr),ν/cm-1：1962；1HNMR(400 MHz,CDCl3), δ: ：10.46（s，1H，OH），8.1（m，1H），7.1（m，1H）。

3 結(jié)論

本文重點(diǎn)考查了堿性環(huán)境下脫氟制備4與高溫加壓脫羧制備1對(duì)反應(yīng)收率與質(zhì)量的影響，在制備4時(shí)，控制溶液的pH值與反應(yīng)溫度是此步反應(yīng)的關(guān)鍵。pH值與溫度過高，此步反應(yīng)的原料易羥基化，pH值與溫度過低，反應(yīng)很慢，pH值11與溫度40℃是此步反應(yīng)最適合反應(yīng)條件；在高溫加壓脫羧制備1時(shí)，溫度過高或過低都不利于反應(yīng)的進(jìn)行，過高，副產(chǎn)物較多，過低，基本不反應(yīng)，本研究經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，選擇140℃反應(yīng)2 h，反應(yīng)后壓力至10 kg收率最佳，總收率67.7%，含量98.6%。此法合成工藝簡單，原料價(jià)廉易得，收率高，成本低，反應(yīng)生成的部分中間產(chǎn)物可不必提純直接用于下一步反應(yīng)，簡化了合成步驟，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

[1]Qi J S.Purification of 2,4,5-Trifluorobenzoic acid：US，5336806[P],1994-08-09.

[2]趙金鎧，陳興，程侶柏.2,4,5-三氟苯甲酸的合成[J].中外技術(shù)情報(bào),1995,4:27-28.

[3]Wang X C,Kalaritris P,Chang M L.Process for the prepartion of fluorinated benzoic acids：US，5576455[P],1996-11-19.

[4]Schach T.Process for the preparation of preparing 2,4,5-trifluorobenzonitrile:US,5187295[P],1993-02-16.

[5]陳衛(wèi)東，唐 軍，錢旭紅.2,4,5,6-四氟苯甲酸的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1994,25(8):360-361.

[6]張明泉，楊郭明，商志才，等.2,4,5-三氟苯甲酸的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(12):714-715.