非無菌原料藥生產設備的清潔驗證

楊素改 張學菊

1.秦皇島紫竹藥業有限公司，河北秦皇島 066000；2.河北省秦皇島海港區西港鎮衛生院，河北秦皇島 066000

為了避免污染和交叉污染，原料藥生產完成后需按一定的清潔規程對生產設備進行清潔。為確定清潔效果能否達到生產要求，需要進行清潔驗證或清潔檢查。清潔檢查在此不作討論，只對清潔驗證進行闡述。清潔驗證是指通過科學的方法采集足夠的數據，并對數據進行分析總結，得出按一定的清潔規程清潔后的設備，能夠始終如一的達到預定的清潔標準。清潔驗證通常適用于關鍵清潔，如不同產品生產之間的清潔、API接觸表面的清潔，非關鍵的清洗如同一產品或中間體不同批次間的清潔、地板墻壁或容器外部的清潔等不一定需要清潔驗證。清潔驗證對多品種的共用設備來說非常重要[1]。清潔驗證結論的準確性和完整性是驗證的核心。為了保證驗證的完整性和科學性，清潔驗證一般分為一下4個階段。（1）開發階段：制定清潔SOP，并進行培訓；（2）準備階段：包括確定取樣點和清潔目標物、確定殘留限度、編寫驗證方案、進行分析方法驗證等；（3）驗證的實施；（4）監控和再驗證[2]。 本文從以上幾個主要方面進行論述。

1 制定清潔SOP

制定清潔規程前需要根據需清潔的目標產物特性和需清潔的設備特性選擇合適的清潔方法和清潔劑，并確定清潔周期。

1.1 清洗方法的選擇

一般清洗方法主要有手工清洗和自動清洗兩種或這兩種方法的結合。手工清洗的主要特征是人持清潔工具對設備進行清潔，通常需要將設備拆卸到一定程度并轉移到指定區域，比較繁瑣，人為影響因素較多，但是某些清潔區域只能人工清洗。自動清洗是指設備按一定的程序自動完成清潔，對設備要求較高，但自動清洗的重現性較好。通常根據設備的情況選擇合適的清洗方法。

1.2 清潔劑的選擇

原料藥生產企業可采用水或者水與清潔劑混合來作為清潔溶劑。所選用的清潔劑要求能有效溶解殘留物，且不腐蝕設備，當然清潔過程中如果使用了清潔劑需進行清潔劑殘留限度的檢測和驗證。因此，從產品污染和環保角度考慮在清潔時應盡量避免使用清潔劑。一般情況下，對于在水中有一定溶解度的原料藥可考慮選擇生活飲用水、純化水、熱水、酸性和堿性水溶液等；對于在水中不溶的原料藥可選擇乙醇、丙酮等三級溶劑，禁止使用一、二級溶劑[3]。另外，選擇清潔劑時還要考慮：（1）如果要選擇有機溶媒，除了要考慮溶媒的危害，還應考慮是否生產用溶媒，如果選擇清潔劑是生產用溶媒則可免去做清潔劑殘留的麻煩，所以如果條件允許，應優先選用生產用溶媒。（2）考慮清潔劑與設備材質的適應性。（3）清潔劑的類型與清潔方法的匹配性等[4]。

1.3 清潔周期/效期的選擇

做清潔驗證時需要制定清潔效期。更換品種時，無微生物要求的清潔有效期可根據兩個產品的質量性質特點進行質量風險評估，制定清潔有效期。同一品種在進行連續生產的過程中要制定清潔周期，依據產品在設備中的殘留情況以及殘留物料的穩定性情況進行風險評估，制定清潔周期。

2 編寫驗證方案

確定了清潔SOP后，就要編寫驗證方案了，編寫驗證方案前要做一些準備工作，確定清潔操作完成后如何判定設備潔凈程度和設備可接受的潔凈程度。如確定清洗的標記物，確定最難清潔部位、取樣、殘留限度、回收率、分析方法驗證等。

2.1 清潔標志物的確定

清潔的目的是為了使目標物在設備上的殘留處在可接受殘留限度以下，所以在建立清潔可接受標準時需要先確定清潔標志物。一般對于共用生產線，首先需要對生產的活性組分進行分析評估，主要因素有毒性或者活性、難清洗程度、顏色或氣味、生產批量、溶解度等。選擇活性最高、最難清洗的物質作為清潔標志物，如果生產的品種中

既有毒性最大又有最難清洗的，則兩個均為清潔標志物或者選擇允許殘留濃度最低的產品為標記物[5]。

2.2 確定最難清洗部位

凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由下變大處，容易吸收吸附殘留物的部位如內表面不光滑處等，都應視為最難清潔部位[6]。

2.3 取樣方法

對清潔后設備的取樣一般有最終淋洗水取樣和擦拭取樣兩種。

2.3.1 最終淋洗水取樣 最終淋洗水取樣的優點是取樣面積大，對于不宜經常拆卸或不便拆卸的設備也能取樣。不足之處是當淋洗水在設備中的流動性等方面較差時，難以反映真實的情況。取樣的方法是根據淋洗水流經設備的線路和設備自身的特性，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口進行取樣；也可以在淋洗完成后在設備中加入一定量的工藝用水或清潔溶媒，其用量必須小于最小批生產量，使其在系統內循環后取樣。

2.3.2 擦拭取樣 擦拭取樣的優點是能對最難清洗部位直接取樣，缺點是很多情況下需要拆卸設備，除此之外還要對取樣工具、擦拭方式、人員、溶劑等進行規定，情況較復雜。

一般情況下僅僅采取沖洗取樣不足以確定設備中的殘留程度，產品接觸面的擦拭取樣是必要的。

2.4 清潔效果的檢查

國內外法規中都未對可接受標準進行明確規定，企業可根據產品情況制定清潔驗證的可接受標準：對于非無菌原料藥一般只考慮化學殘留，不考慮微生物殘留。一般的檢查方法有目測和化學檢測兩方面。目測要求無可見異物，誤差較大，只用于初步判斷，但可以檢測到用取樣和分析方法檢測不到的集中在小面積上的嚴重污染。化學物質殘留水平有：（1）一般標準（待清除產品在后續產品中出現應不超過 10 ppm）；（2）基于日治療量的計算標準；（3）基于毒性數據的計算標準。一般前兩種較為常用也可從中選擇最為嚴格的標準，但對于原料藥特別是原料藥中間體，往往沒有或者難以獲得日治療劑量數據，一般情況下采用10 ppm的固定值（也基于對毒性數據的評估）作為清潔驗證的可接受標準[6]。具體計算如下：

其中，MBS為另一品種的最小批量，S為共用設備的面積。

總之，驗證方案編寫前要有充分的準備工作，驗證方案要求全面、真實、可操作性強。

3 驗證的實施

驗證的實施應嚴格按照批準的方案執行，應及時、準確地填寫清潔記錄，確保清潔過程完全按照清潔規程進行。進行清潔操作的人員應是經過培訓的崗位操作人員，不應由方案設計人員或者其他技術人員替代。取樣也應由經過專門培訓并通過取樣驗證的人員進行。檢驗應按照預先開發并經過驗證的檢驗方法進行。驗證過程中出現的任何偏差均應記錄在案，并由專門人員討論并判斷偏差的性質，確定是否對驗證結果產生實質影響。驗證結論應在審核了所有清潔記錄、檢驗原始記錄、檢驗報告、偏差記錄后進行，其結果只有合格或者不合格兩種，不可模棱兩可。

4 清潔方法的監控和再驗證

清潔驗證報告一旦批準，清潔方法即可正式投入使用，清潔方法即進入了監控和再驗證階段，應當以實際生產運行的結果進一步考核清潔規程的科學性和合理性。

4.1 日常監控

在日常生產中對清潔方法進行監控的目的是進一步考察清潔規程的可靠性。日常監控一般要求不目測物可見殘留和異物，必要時也要進行取樣檢測，此時的檢測可開發某些快速且足夠靈敏的專屬性的檢驗方法。

4.2 再驗證

出現下列情況之一需進行再驗證：（1）清潔溶劑改變或者修改了清潔規程；（2）增加了更難清潔的品種；（3）設備有重大變更；（4）清潔規程規定的再驗證周期。

當然，清潔驗證并不是固定不變的，不同的法律法規對清潔驗證的規定稍有不同，企業要熟悉各個法規中規定的方法，根據企業的實際情況選擇合適的方法。

[1]國家藥品監督管理局藥品安全監管司藥品認證管理中心.藥品生產驗證指南[Z].北京：化學工業出版社，2003：172-186.

[2]周慶凱，孫巍，曹鳳蘭，等.關于藥品GMP生產設備的清潔驗證的探討[J].海峽藥學，2011，23（12）：259.

[3]李月波，沈菊平.清潔驗證中清潔劑的選擇和實驗室研究[J].上海醫藥，2004，25（4）：86-87.

[4]黎陽.淺談藥品生產設備清潔驗證[J].中國藥事，2008，22（8）：645.

[5]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南-原料藥[Z].北京：中國醫藥科技出版社，2011：232.

[6]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南-質量管理體系[Z].北京：中國醫藥科技出版社，2011：111-112.