降鈣素原在抗生素治療細菌感染疾病中的臨床應用研究

何亞麗 祁家祥 劉宏

細菌耐藥性已經成為影響ICU患者治療效果以及總資源的一個主要影響因素。沒有有效措施可以控制感染和減輕抗生素應用壓力, 這是與產生細菌耐藥性相關的兩大要素。有充足證據證實使用抗生素會導致細菌耐藥性發生, 因此要停止濫用抗生素。僅僅對證實為細菌感染的患者使用抗生素,或者縮短這些必需抗生素的療程, 或兩種方法同時使用, 可以大幅度減少抗生素用量。

降鈣素原是降血鈣素的前體激素, 是一種對于細菌感染相當特異的標記物。因此, 作者進行了一個隨機的對照研究來評估降鈣素原在指導醫生開始、繼續或者停止對疑似細菌感染的患者使用抗生素治療中的作用。作者的目的在于確認基于降鈣素原濃度的治療方案是否能成功地減少抗生素用量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2010年9月～2013年9月本院重癥醫學科所有新入及住院期間疑似細菌感染的成人患者進行評估,選擇合格的630名患者, 以1:1的比例將患者隨機分為降鈣素原組和對照組。納入標準：沒有在研究開始前使用抗生素或者使用抗生素時間<24 h, 入院時間與研究開始時間間隔<12 h。排除標準：年齡低于18歲、懷孕、ICU停留時間短于3 d、骨髓移植或者化療引起的中性粒細胞減少、必須進行長期抗生素治療的感染(如感染性心內膜炎、骨關節感染、心臟手術后的前縱膈炎、肝或腦膿腫、慢性前列腺炎、或者結核分枝桿菌、耶氏肺孢子蟲或弓形蟲引起的感染)、存活率低、簡化的急性生理功能評分(SAPS II)篩選時>65分、拒絕心肺復蘇術。

1.2 測定方法 納入研究時降鈣素原組及對照組均進行降鈣素原及其他感染相關性生物指標測定。降鈣素原組患者血清降鈣素原濃度<0.5 pg/ml, 建議6～12 h后重新進行降鈣素原測定, 以檢測降鈣素原的一個晚期高峰。對于接受抗生素治療的患者(血清降鈣素原濃度>0.5 pg/ml), 每天測量降鈣素原濃度直至終止抗生素治療。

1.3 觀察指標 主要療效指標：28 d內或者60 d內的死亡率以及28 d內未使用抗生素的天數。次要療效指標：28 d內復發癥、重復感染及院內感染的患者比例, 藥耐藥細菌的比例, 未使用呼吸機的天數, SOFA分值(第1、7、14、21、28天), 住院時間及ICU停留時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行數據分析與處理, 兩組間率的比較采用χ2檢驗, 兩組間均數的比較采用t檢驗, 均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究對疑似感染的630名被選中患者隨機分配到降鈣素原(n=311)和對照組(n=319)。降鈣素原組中4名患者和對照組中5名患者隨后被排除在分析之外。后續研究過程中,2名患者流失, 兩組各1人。在降鈣素原組中, 65名患者死于28 d前, 沒有得到死后至28 d之間的抗生素用量信息；65名患者在納入研究時立即進行了抗生素治療, 因為他們認為雖然降鈣素原濃度低于0.5 pg/ml, 仍然無法排除感染的可能性；4名患者沒有應用抗生素, 因為雖然降鈣素原濃度大于0.5 pg/ml, 但明確地說明沒有感染發生；其后, 32名轉出ICU, 因而沒有得到此后的降鈣素原濃度, 終止基于降鈣素原濃度的治療方案。對照組中146例沒有遵循抗生素治療持續時間的建議；15例由于治療醫生認為感染可能性很低而導致抗生素治療被延遲；46例由于治療醫生認為感染已治愈而過早的終止抗生素治療；85例由于治療醫生認為感染未治愈而繼續需要抗生素治療而導致抗生素濫用。

兩組間主要療效指標的比較, 見表1；次要療效指標28天內復發癥(20, 6.5%；6, 5.1%)、重復感染(106, 34.5%；97,30.9%)及多重藥耐藥細菌的比例(55, 17.9%；52, 16.6%), 未使用呼吸機的天數(16.2, 11.1%； 16.9, 10.9%), SOFA分值(第1、7、14、21), 住院天數 (15.9, 16.1；14.4, 14.1)及ICU停留天數(26.1, 19.3；26.4, 18.3)兩組間差異無統計學意義；第28天SOFA分值及呼吸機相關性肺炎的發生(75, 24%；66,21%)兩組間差異具有統計學意義。

表1 降鈣素原組與對照組主要療效指標的比較

3 討論

本研究的結果表明, 對于疑似感染的患者, 無論是在轉入ICU時還是在住院期間, 降鈣素原指導的抗生素治療顯著地降低了抗生素用量并且在療效上非劣于標準療法。對于降鈣素原組的患者, 在研究開始后的第28 d不使用抗生素的平均天數的絕對差值為2.7 d, 與使用抗生素組相比相對減少了23%。作者研究了各種不同感染的危重患者, 這些都強調了降鈣素原指導療法在這種環境中對于降低抗生素用量的重要性及有效性。此外, 得到這些結果的同時, 對照組的抗生素治療持續時間在文獻建議的范圍中［1］。Chastre及同事［2］指出, 多數呼吸機相關性肺炎患者在8 d內的治療是安全的。但是, 他們的研究排除了免疫抑制的患者和那些初始抗生素使用不當的患者；以及銅綠假單胞菌肺部感染的有輕微的復發率升高的患者。在作者的研究中, 建議醫生治療患有銅綠假單胞菌引起的呼吸機相關性肺炎的免疫抑制或者長達15 d沒有得到適當治療的患者。這些建議與美國胸腔協會和美國傳染病學會2005年的指導方針［3］, 以及英國抗微生物化療學會［4］和加拿大重癥監護試驗組［5］提出的建議一致。

當前的研究結果尚未確定對危重患者開始或者終止抗生素治療的理想閾值以及降鈣素原從峰濃度下降的下降比例。雖然以前對下呼吸道感染患者進行研究的研究人員選0.25 pg/ml作為閾值［6］, 危重患者的細菌感染閾值應為 0.5～1 pg/ml［7］。選高低閾值的中間值0.5 pg/ml, 低閾值可能會導致抗生素的濫用, 而高閾值則對患者造成有害后果。ICU醫師一般不特別信任生物標記物。因此, 與作為排除感染的標記物相比, 降鈣素原可能對終止抗生素療法更能起到作用。

盡管與對照組相比, 在降鈣素原組中抗生素用量減少,無法說明出現多重藥耐藥細菌的幾率的組間偏差。此外, 一小部分入院患者的抗生素療程縮短了3 d, 這可能不足以說明抗藥性的出現率降低, 特別是在一些交叉感染率高的ICU中。與以前對ICU患者的研究結果相反的是盡管降鈣素原組抗生素的療程縮短了, 作者并沒有發現兩組處理間在ICU住院時間上的差異。因為住院時間可能受到很多與抗生素療程不直接相關的因素的影響。此外, 治療醫生可能會要求對僅接受短期抗生素治療的患者在ICU中繼續進行監測, 從而解釋了降鈣素原組和對照組之間住院時間相似的原因。

要注意是, 作者的研究存在一定的局限。由于患者轉出ICU后未進行連續的血清降鈣素原測定, 隨機分配到降鈣素原組中的53%的患者沒有得到運算法則指導的開始或者終止抗生素。但是, 仍然能夠展示研究開始后28 d抗生素用量顯著下降了。

［1］Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, et al.Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship.Clin Infect Dis, 2007, 44(2):159-77.

［2］Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al.Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial.JAMA, 2003, 290(19):2588-2598.

［3］American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia.Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(4):388-416.

［4］Masterton RG, Galloway A, French G, et al.Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy.J Antimicrob Chemother,2008, 62(1):5-34.

［5］Muscedere J, Dodek P, Keenan S, et al.Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: diagnosis and treatment.J Crit Care, 2008, 23(1): 138-47.

［6］Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al.Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial.JAMA, 2009, 302(10):1059-1066.

［7］Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al.Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis.Am J Respir Crit Care Med,2001, 164(3):396-402.