針灸治療肥胖的作用與分子機制

杜宏銀,張玉彬

針灸治療肥胖的作用與分子機制

杜宏銀,張玉彬

(中國藥科大學生命科學與技術學院,南京 210009)

肥胖嚴重影響人類健康和生活質量。食品和藥物管理局批準用于治療肥胖藥物奧利司他和西布曲明有嚴重的副反應。傳統針灸法歷史悠久,不僅可以用于治療肥胖,還能用于預防和治療肥胖引起的胰島素抵抗和2型糖尿病。其療效顯著和無毒副反應等優點受到醫學界的好評,其作用機制也引起國內外越來越多科學家的關注和研究。研究發現針灸減肥可能是通過調節下丘腦功能來控制食物的攝取和刺激一些激素如leptin,gherilin表達,發揮減肥作用。另外,針灸還可以激活外周棕色脂肪組織中b3-腎上腺素受體信號通路,增加適應性產熱,達到減肥目的。文章主要綜述了針灸治療肥胖分子作用機制,為臨床肥胖及相關并發癥治療提供臨床理論基礎。

針灸療法;電針;肥胖癥;PGC-1a;UCP1

肥胖是由多因素引起的機體能量代謝紊亂,導致脂肪組織量超過平均水平而影響人體健康的一種病理狀態。隨著經濟的發展和人們生活方式的改變,呈逐步加重趨勢,嚴重威脅著人類的健康。WHO的統計結果表明,目前全球有超過10億成年人超重(BMI＞25),其中至少3億人肥胖(BMI＞30)。如果不采取有效措施,預計到2015年超重人數將達15億。肥胖癥還能引發許多健康問題,不僅會增加高血壓、冠心病、2型糖尿病的發病率和死亡率,還易引起呼吸系統并發癥、骨關節炎以及精神方面的疾病。因此肥胖癥的治療迫在眉睫[1]。

胰島素抵抗導致胰島素敏感的靶組織對胰島素應答受損,致使糖代謝和胰島素分泌功能紊亂。胰島素抵抗是引發2型糖尿病的重要因素,它和肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征、代謝紊亂、高血壓等息息相關[2-3]。治療肥胖的藥物不多,且副反應大,價格昂貴,影響了臨床使用。目前國內外很多制藥公司正在積極研發新的減肥藥物,可將它們分為以下3類[4]:①抑制食欲藥物,通常作用于中樞神經或外周神經,通過影響食欲來減少攝食量。作用于中樞神經的有西布曲明和大麻素受體CB-1阻滯劑利莫那班,作用于外周神經系統主要有GLP-1類似物;②抑制腸道消化吸收藥物,主要作用于胃腸道,減少能量吸收,主要包括奧利司他及其類似物;③增加能量消耗藥物,作用于代謝過程,加快能量的消耗,主要為b3受體激動劑如SR58611A、CL316243和N25984。這些減肥藥物仍處于臨床前研究或臨床試驗階段。

針灸在我國已運用了上千年,被廣泛用于治療肥胖癥和2型糖尿病[5-6]。由于與藥物治療相比具有安全性高、副反應少、經濟等優點而被人們采用。針灸治療肥胖癥的機制十分復雜,其不僅會影響下丘腦介導的飲食功能,也會引起體內代謝的變化。許多研究表明針灸不僅可以防治肥胖,還可以改善肥胖引發的高血糖、高血脂等疾病。針灸可以提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗[7]。本文主要綜述了針灸治療肥胖的分子作用機制,為臨床防治肥胖及肥胖相關的代謝性疾病提供理論基礎。

1 針灸通過下丘腦調節食欲減肥

在臨床試驗中,采用體針、耳針或者體耳結合的方法治療肥胖的臨床治療效果都比較明顯。羅樹華[8]在主穴的基礎上,胃腸腑熱型配以曲池、合谷、公孫、內庭,脾虛濕盛型配以豐隆、陽陵泉、水分、氣海,肝郁氣滯型配以肝俞、膈俞、曲泉、太沖,脾腎陽虛型配以脾俞、命門、太溪,毫針刺,實證用瀉法,虛證用補法,1個月為1個療程,1個療程后總有效率為76.7%。王燕珍[9]取神門、內分泌、三焦、腎、口、脾、肺、胃為主穴,用耳穴貼壓法,治療50例,臨床治愈9例,顯效10例,有效15例,無效16例,總有效率為68.0%。盛益國等[10]用電針配合耳穴治療30例,總有效率為70.0%。Tian等[11]研究報道,將高脂誘導的單純性肥胖大鼠固定,電針刺激其足三里、三陰交,每星期3次,連續4個星期,研究者發現伴隨著食欲即攝食量下降,大鼠體重也嚴重下降,且2 Hz比100 Hz更有效果。

研究發現針灸減肥的機制與下丘腦中樞神經調節有關[12]。眾所周知,下丘腦弓狀核是食欲攝取的整合調控中樞。它具有兩種神經元,這兩種神經元在食物攝取上具有相反的作用。一種是能夠表達抑制食欲多肽a-MSH(其前體為POMC)的神經元,另一種是能夠表達促進食欲多肽NPY的神經元。下丘腦弓狀核支配著表達a-MSH受體和NPY受體的二級神經元。有研究表明,2 Hz的電針處理可以誘導下丘腦弓狀核中c-fos基因的表達,這暗示著2 Hz的電針處理可以對下丘腦的相關基因產生調控作用。已經有證據表明,食欲旺盛的肥胖大鼠的下丘腦弓狀核中POMC的表達急劇下降,而2 Hz的電針刺激可以增加編碼POMC和a-MSH的mRNA水平,但不影響NPY的水平[13]。為了更進一步觀察2 Hz電針對NPY的表達影響[14],實驗限制大鼠進食,每天只給1 h的進食時間,研究發現與隨機喂食的大鼠相比,禁食大鼠的下丘腦弓狀核中的NPY表達水平顯著升高。在這種情況下,給予大鼠2 Hz的電針處理,大鼠的食物攝取量降低,并且伴隨著體重降低和下丘腦中NPY的表達降低。因此,電針抑制食欲和體重下降的原因可能是a-MSH/POMC的表達升高和NPY的表達降低,如圖1所示。

圖1 針灸調節下丘腦功能控制飲食[15]

不僅如此,Shiraishi等[16]還發現耳針可以降低下丘腦外側區LH(控制著進食區)神經元活性,且增加下丘腦腹側核區VMH(控制著厭食區)神經元活性。Zhao M等[17]用電針刺激足三里和內庭穴發現,肥胖大鼠的VMH電神經活性增強。這暗示著厭食中樞的激活,由于VMH和LH都是下丘腦弓狀核ARH的下游功能性中樞,ARH神經元釋放的多肽可能控制著LH和VMH的神經元活性從而介導電針的效應。

最新研究發現[18]下丘腦弓狀核中CART與a-MSH共存可抑制食欲,而電針刺激可以增加下丘腦弓狀核中CART的多肽表達水平[19]。這暗示著電針刺激可能是通過調節下丘腦弓狀核中的相關多肽從而下調食物攝取,調節能量平衡。基因組學和蛋白組學將幫助我們進一步闡明電針調控下丘腦弓狀核中相關基因表達的分子機制。

2 針灸通過脂肪組織和胃腸道調節食欲減肥

針灸除了調控下丘腦中促進食欲多肽NPY和抑制食欲多肽POMC的表達,影響二級中樞,控制食物的攝取外,針灸還會影響體內一些激素如Leptin, ghrelin等表達,從而間接影響食物的攝取,最終控制體重達到減肥效果,如圖1所示。

1994年,Zhang等利用定位克隆技術克隆出了肥胖基因(obese gene,ob基因),并通過定性研究發現ob基因的蛋白產物(leptin)具有抑制攝食、降低體重的作用,Leptin占據了肥胖研究的核心地位。Leptin通過其外周和神經中樞中的leptin受體發揮其功能, 1995年Ann等用ob/ob鼠做試驗,研究leptin與食物攝入量的關系時發現,食物攝入減少量與leptin之間呈現劑量-效應關系。進一步的研究發現,leptin是通過直接作用于下丘腦弓狀核和室旁核的受體而發揮這一作用。其次,血漿中的leptin顯著升高會和脂肪組織中Leptin受體結合啟動下游信號通路從而能夠加速自身脂解和脂類氧化,同時伴隨調節脂肪代謝和能量生成酶的基因表達量的增加。

Kim等[20]發現肥胖大鼠血漿中的leptin水平顯著升高,You等[21]發現用100 Hz電針刺激足三里、內庭穴可以使得肥胖大鼠血漿中leptin顯著降低,并且孫立虹等[22]發現2 Hz電針刺激大鼠曲池、足三里、豐隆、三陰交、中脘和關元穴后,下丘腦中血清leptin顯著升高。這些結果暗示了電針可能促使血漿中的leptin通過血腦屏障進入下丘腦后與下丘腦leptin受體結合,促進食物的攝取。另一方面,也有研究者認為[21-22],受試者對leptin的敏感性可以看作是決定肥胖發生的更重要的因素,而非血漿中的leptin水平。因此,研究電針是否能夠增強leptin的敏感性很關鍵,針灸對leptin敏感性的研究還需要更進一步的研究。

Ghrelin是生長激素受體內源性配體,主要由胃產生,能夠增加食物攝取和體重[23]。1999年日本科學家KOJIMA等利用免疫組化的方法在小鼠和人的胃內分泌細胞中新發現了一種含有氨基酸殘基的多肽,它是生長激素促分泌素受體(GHS-的內源性配體),當這種多肽與GHS-R結合后,能刺激生長素(GH)的分泌,因此將其命名為ghrelin(ghre即grow之意)。ghrelin促進攝食的作用是通過中樞食欲調節網絡實現的。弓狀核是下丘腦調節食物攝入的主要部位,包含促進食欲(NPY和AGRP)和減少食欲(阿片黑皮素原)的神經元。ghrelin激活位于弓狀核的產生NPY/AGRP的神經元的GHS-R,促進NPY和AGRP的表達和釋放,刺激食物攝入[24]。腦室內注入中和NPY、AGRP的抗體和NPYY1受體的拮抗劑,可以阻斷ghrelin促進食欲的效果。有研究發現,在肥胖患者體內循環中,ghrelin和正常人相比是下降的[25],也有學者指出,在肥胖犬齒類中, ghrelin丟失了其晝夜的節律性[26],所有這些發現暗示了在肥胖者中,無論是動物還是人,ghrelin的正常功能受損。在最近的研究中,有研究者發現伴隨著肥胖大鼠體重的減輕,2 Hz電針刺激可以部分修補ghrelin的晝夜節律性,但其修補ghrelin的功能機制目前還不清楚,有待于進一步研究。

3 針灸通過激活棕色脂肪組織BAT產熱減肥

人和哺乳動物體中的脂肪組織分為棕色脂肪組織(BAT)和白色脂肪組織(WAT)。BAT在所有哺乳動物體中都存在,主要是幼小哺乳動物體中,而在成熟的哺乳動物體中僅有少量存在。但近年來的研究表明,戶外工人和長期飲酒人群的頸動脈周圍和心包存在BAT,白色脂肪組織和棕色脂肪組織作用相反,WAT主要是通過甘油三酯貯存能量,而BAT則通過產熱來消耗能量從而達到減肥的作用,而這些產熱主要是通過非寒栗性NTS產熱來實現的。

圖2 棕色脂肪組織中腎上腺素能受體信號產熱通路[27]

在棕色脂肪細胞中,富含線粒體。其線粒體含量遠遠超過白色脂肪細胞,且線粒體內膜中存在著特有的解耦聯蛋白-1(uncoupling protein-1),后者可將內膜間隙的大量質子轉入線粒體基質,使氧化磷酸化作用解偶聯,從而降低線粒體膜電位,提高線粒體電子轉運率,最終導致產熱和大量化學能的消耗。UCP1的表達量和活性大小是衡量減肥作用的重要標志性蛋白,它已成為減肥治療作用的重要靶點之一。而PGC-1a(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-a,過氧化物酶體增殖物激活受體g輔激活受體1a)是體內能量代謝調控的重要節點蛋白,它在糖脂代謝中發揮重要作用[28]。在冷暴露條件下,去甲腎上腺素和棕色脂肪組織中b3腎上腺素能受體結合再由G蛋白偶聯活化AC腺苷酸環化酶,增加細胞內的CAMP濃度增加,從而激活CAMP依賴的PKA通過腎上腺素能受體信號通路。活化的PKA還可以促進PGC-1a表達和磷酸化修飾作用增加PGC-1a的活性,從而誘導棕色脂肪細胞中UCP-1的高表達,進而脂肪分解代謝,發揮減肥作用,如圖2所示。2009年,Zhang YB等[29]人報道了一種PGC-1a家族的新成員NT-PGC-1a(N-Truncated PGC-1a),NT-PGC-1a具有獨特結構與功能。NT-PGC-1a的半衰期比PGC-1a長5倍,其促進肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ(carnitine palmitoyltrans- ferase 1b,CPT-1b)表達活性是PGC-1a的18倍。CPT-1b是脂肪酸b氧化代謝的關鍵酶,表明NT-PGC-1a可以更有效促進脂肪酸氧化,將為針灸減肥而發揮重要作用,目前我們正在開展相關性研究。

近年來的研究表明,針灸減肥可能與其影響棕色脂肪組織相關基因和蛋白的表達有關。劉志誠等[30]發現,高脂誘導的肥胖大鼠的b3-AR受體基因表達降低。他們選取大鼠的足三里和內庭穴,10 Hz,1.5 V連續刺激兩星期,發現肥胖大鼠b3-AR受體基因表達上升,提出了針灸可能通過促進棕色脂肪組織b3-AR受體基因的表達可能是針灸減肥的部分分子機制。不僅如此,他們還發現針灸減肥還通過加強WAT中脂肪分解。去甲腎上腺素和腎上腺素也能直接激活組織脂肪酶,促進脂肪分解,而這些激素作用是通過cAMP來實現的[31]。提示針灸提高單純性肥胖患者cAMP水平是其產生減肥效應的重要因素。推測這可能是通過調整細胞膜上不同受體的數目或親和力來提高cAMP水平而實現的。

4 展望

肥胖癥是一種十分復雜的代謝疾病,其發生和發展涉及到了眾多基因,蛋白和代謝小分子的相互作用。針灸治療肥胖的效果是有目共睹的,但其作用機制復雜而深奧,涉及到穴位的多用性和多變性。臨床上穴位選擇對于治療肥胖和2型糖尿病至關重要,不同的穴位選擇可能帶來不同的效應。國內一些學者對于肥胖病的臨床穴位選擇進行了篩選和統計,發現足三里、內庭、三陰交等穴位用到的次數頻率較高,并且針對這些穴位的選擇提出了一些理論。但近年來,隨著現代生命科學的研究與進展,人們發現針灸治療肥胖病的機理要通過整體水平的研究來解決,特別是基因組學和蛋白質組學的發展。這些“組學”技術不僅僅為肥胖病的領域治療提供了新的研究方法和新技術,更為系統生物學的研究策略開辟了極大的空間。相信隨著系統生物學的研究和發展,針灸治療肥胖癥的機制將會進一步得到闡明。

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2012-12-20

R2-03

A

10.3969/j.issn.1005-0957.2013.08.691

1005-0957(2013)08-0691-04

國家自然科學基金項目(81072679)

杜宏銀(1988 - ),男,2011級碩士生

張玉彬(1960 - ),男,教授,博士生導師